"Las primeras vacunas que lleguen podrían actuar como parches que nos den un respiro"

Estanislao Nistál-Villán (Toral de los Guzmanes, León, 1975) pasó casi diez años en el Departamento de Microbiología del Hospital Monte Sinai, en la Quinta Avenida de Nueva York. En 2010 volvió a España, a la Universidad de Navarra, más por motivos personales que profesionales. Hoy trabaja como profesor en la Universidad CEU San Pablo, dirige un laboratorio especializado en virología e inmunidad y lidera el proyecto Rompeolas Covid-19, pensado para desarrollar ideas que puedan servir como dique para frenar la segunda oleada de coronavirus. Ha seguido la evolución de la pandemia desde que era un problema lejano y exótico, acertando en casi todos sus pronósticos e identificando tendencias antes de que saltasen a los medios de comunicación.

PREGUNTA. ¿Se ha descontrolado ya la situación en España? ¿Estamos otra vez como a finales de febrero del año pasado?

RESPUESTA. Los datos son muy preocupantes. Los brotes crecen exponencialmente. Ahora mismo los rastreadores son capaces de detectar muchos casos, pero es muy probable que se les esté yendo de las manos. Hay que ver si esto provoca ahora un incremento de ingresos hospitalarios y una saturación de las UCI que pueda llevar otra vez a la congestión del sistema sanitario. En esa situación, inevitablemente habría que tomar medidas mucho más restrictivas de las que tenemos ahora. Por ahora, en la medida en que los ingresos hospitalarios no saturen el sistema, se podrá ir tirando poco a poco pero siempre con la espada de Damocles encima.

"Si no se ataja la evolución, podemos volver a la situación epidemiológica de marzo o abril"

P. Desde Sanidad insisten en que se están detectando muchos más casos asintomáticos que antes y eso hincha las cifras.

R. Si nos fijamos en los informes que va publicando diariamente el ministerio, es cierto que hay un incremento muy grande de asintomáticos. Y es cierto que se detectan a muchas personas contagiadas que antes no se detectaban. Pero en esos informes aparecen también casos con síntomas. Sin duda está habiendo muchos más casos que hace un mes. Y en muchos sitios están aumentando los ingresos hospitalarios. Ese indicador es el más claro: si no se ataja la evolución, podemos volver a la situación de marzo o abril.

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P. Teníamos puesta la vista en septiembre u octubre. Pero una segunda ola en verano es algo que casi se descartaba hace un mes.

R. De momento, esto no se parece a lo que tuvimos en el primer golpe. No hay indicadores de saturación de hospitales aún. La situación tiene unas características distintas. La gran preocupación sigue siendo más noviembre que agosto o septiembre, cuando empiecen los ingresos asociados a la gripe. Que coincidan ambos puede ser un problema muy grave.

P. ¿Habrá tantos casos de gripe con un invierno normal, teniendo en cuenta que todo el mundo tiene más cuidado en su higiene personal, distancia social, etcétera? Además se supone que se vacunará más gente….

R. Con la gripe siempre es una lotería. Se propone cada año una vacuna basada en el diagnóstico e identificación de las cepas que están floreciendo en el Sudeste Asiático de principios de año a primavera. Muchas veces esas vacunas no son efectivas para proteger a un grupo grande de la población. En otras palabras: la vacunación no es eficaz. La gripe, dependiendo de la cepa, hay años que tiene más gravedad que otros. Es una incertidumbre, pero sí se vacunarán más personas este año y las medidas higiénicas y de distancia social van a prevenir en un porcentaje muy alto la transmisión. Seguramente haya menos gripe, pero no se puede descartar que sea una gripe muy fuerte.

P. En cualquier caso, lo que estamos viviendo se parece bastante a aquel pronóstico que hacíamos en abril de vivir en un baile epidemiológico constante.

R. Saber convivir y saber contener estas pequeñas olas es la clave, claro. Si somos capaces de contenerlas, no tendremos mayores problemas.

"La vacuna que está desarrollando Moderna es lo suficientemente experimental como para plantear muchos interrogantes todavía"

P. De todas las que hay en marcha, ¿qué vacuna le genera más esperanzas?

E. Hay tres estrategias en fase clínica avanzada, en fase tres, basadas en vectores adenovirales, en virus que nos producen catarro o gastroenteritis. Este método aisla el virus, lo modifica para que no sea patogénico y se le introduce un fragmento del SARS-Coronavirus-2 para inducir inmunidad. Ese adenovirus seguro que va a generar una buena respuesta de anticuerpos y celular. Es la estrategia de Oxford, de Cansino, la rusa… Pero tiene el gran 'handicap' de que ofrece una buena inmunidad sistémica pero no sabemos cómo va a ser a la hora de contener el virus en la mucosa respiratoria. Con un catarro, por ejemplo, hay una inmunidad parcial que nos protege de manera efectiva durante un tiempo y luego nos volvemos a infectar. Es muy posible que con esta vacuna pueda pasar algo parecido. Pueden ser buenas para prevenir sintomatologías graves o ingresos, como sucede a menudo con la vacuna de la gripe. Pero son vacunas que de momento se espera que funcionen más como parches, algo que nos darían un respiro.

P. ¿Y qué otros proyectos hay en desarrollo?

R. Por ejemplo está la vacuna de Moderna. Es muy inteligente su apuesta y aún más la puesta en escena que han hecho. Pero también es lo suficientemente experimental para plantear muchos interrogantes. Es una vacuna que, por los datos que está mostrando, genera anticuerpos de manera similar a las de adenovirus. Con el inconveniente de que no parece que esté siendo muy buena a la hora de inducir respuesta celular. ¿Con los anticuerpos va a ser suficiente? Pues no lo sabemos. Luego hay otras estrategias, como las recombinantes, que consisten en inyectar proteínas del virus y cabrear al sistema inmune para que reaccione a esas proteínas. Funciona muy bien por ejemplo para el virus de la Hepatitis B. Esa vacuna va a tener probablemente el mismo estímulo que la de Moderna. Y luego hay otras que usan viriones, algo equivalente a la vacuna de la gripe. En esto por ejemplo los chinos están bastante avanzados.

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P. En resumen, hay muchos campos abiertos pero ninguno cerrado.

R. Eso es. A eso se suma el problema de las personas mayores. Cuando nos hacemos mayores nuestro sistema inmune entra en senescencia. Y la capacidad que tenemos de aprender para luchar contra patógenos, disminuye.

P. ¿Y las vacunas españolas?

R. Hay varias alternativas aunque aun no han comenzado las fases de ensayo clínico. Las avaladas por el CSIC incluyen una vacuna basada en ADN, una vacuna basada en un vector del virus vaccinia y una vacuna atenuada del SARS-CoV2

P. Hablemos de inmunidad, uno de los temas que más hemos tratado estos meses. Ya hay varios estudios que apuntan lo que tú has venido defendiendo en los últimos meses. Se calcula que más del 30% de las personas tienen algún tipo de inmunidad cruzada por coronavirus anteriores. ¿Significa eso que son inmunes o pueden seguir siendo contagiosos y tener síntomas leves?

R. Estamos en un terreno resbaladizo de nuevo, ya que esta inmunidad no garantiza que no nos infectemos ni que tengamos enfermedad aunque esta sea más leve. Ni garantiza tampoco que dejemos de ser infectivos, pero sí parece sensato pensar que ese porcentaje de personas tienen algún tipo de protección contra el virus y no desarrollarían la segunda fase de la enfermedad, la inflamatoria, que es al final la que puede terminar matando. Pueden ser contagiosos durante algún tiempo, aunque menos que alguien sin esos linfocitos T que proporciona. Y quizá tengan síntomas leves. Pero es una buena noticia, desde luego.

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P. Soy consciente de que seguimos en terreno resbaladizo, pero si sumamos los que desarrollaron anticuerpos en la primera ola a ese 35%, a los que quizá hayan desarrollado algún tipo de inmunidad celular, etcétera, es sensato pensar que es más difícil que se vuelva a producir un brote severo donde ya los hubo?

R. Desde luego. Si coges Madrid o Nueva York, entre la inmunidad celular, los anticuerpos de los contagios de hace unos meses, etcétera... podría bajar mucho la capacidad de transmisión. Aunque no haya aún inmunidad de protección de grupo, esto es lo que al final determina la gravedad de un brote. Hay que insistir mucho en la idea del índice de transmisión. Este valor determina la capacidad de un virus de infectar a otras personas. A medida que la población adquiere cierta inmunidad, el índice de transmisión se iría reduciendo, lo que conllevaría la capacidad de controlar mejor un rebrote. A este factor habría que añadir también que la tasa de contagio se reduce con medidas como el uso de las mascarillas, el lavado de manos, la distancia social… todo eso contribuye a bajar la tasa de a cuántas personas puede infectar una persona infectada.

"Podríamos estar cerca de conseguir inmunidad de grupo en algunos lugares si sumamos a todas las personas que han desarrollado algo de protección"

P. ¿Es demasiado aventurado hacer estimaciones de cuánto puede bajar ese índice?

R. No tomes en serio la cifra que te voy a dar porque son cálculos muy a vuela pluma, sobre una servilleta, pero si el índice de transmisión pasa por ejemplo de 4 a 2 (cada contagiado, infecta a dos en lugar de infectar a cuatro), la inmunidad de grupo necesaria para contener un rebrote bajaría del 75% al 50%. De esta forma, con todos los factores expuestos, podríamos estar cerca de conseguir algo parecido a la inmunidad de grupo en algunos lugares si sumamos las personas que han desarrollado algo de inmunidad y las medidas de protección en marcha. En estos lugares, el virus lo va a tener más difícil para prender y para llegar a tanta gente como al principio.

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P. Cuando se habla de la inmunidad cruzada también se establece la hipótesis de qué los niños no se infectan porque han pasado muchos catarros recientemente. El razonamiento no termina de convencer porque, por ejemplo, el virus tampoco tiene gran incidencia en los recién nacidos, que no han tenido tiempo de coger otros coronavirus endémicos que les generen esa inmunidad cruzada, ¿no?

R. No, claro, con los recién nacidos lo que parece ocurrir es que su sistema inmunitario no está aún bien formado y por lo tanto no se produce esa reacción inmunitaria exagerada que sí se da en adultos. Pero quizá la inmunidad cruzada si ayuda a proteger a los niños un poco más mayores que ya tienen desarrollado su sistema inmunitario. Es posible que en estos niños y en jóvenes, al igual que en muchos adultos, alguno de los coronavirus endémico que producen catarros comunes, haya generado memoria reciente y eso les proteja. Este punto debería estudiarse más en detalle.

P. ¿Y qué ocurre con los ancianos? Son las mismas preguntas una y otra vez desde febrero, pero las respuestas van variando porque cada vez sabemos más, ¿no?

R. Sí, hay nuevas hipótesis. Con los ancianos ocurre que su sistema inmunitario está debilitado y parece que el control de la inflamación es más difícil, y esta tiene una reacción exagerada. Cuando entra un patógeno desconocido se descontrola la reacción inmune frente al virus y eso provoca la fase de hiperinflamación que acaba matando. En este sentido parece que el daño endotelial, la salud cardiovascular, que empeora con la edad, está asociada con esa respuesta exacerbada. Ese daño podría pasar desapercibido y afectar también a gente joven sana que hace deporte y no fuma. De ser cierto este punto, y si lo pudiéramos conocer de antemano y controlarlo, podría ser clave para tenerlo en cuenta a la hora de prevenir los casos más serios de la enfermedad .

"El 50% de los que entraban en la UCI no salían vivos en marzo. Ahora solo mueren el 20%"

P. Hemos hablado de vacunas, pero ¿qué pasa con los tratamientos? Alguien que entra ahora al hospital con covid, ¿tiene más posibilidades de sobrevivir hoy que en abril?

R. Sí, muchas más. Hay al menos cuatro o cinco tratamientos que están teniendo resultados. En la fase inicial, el antiviral Remdesivir, administrado a tiempo, parece que reduce los tiempos de hospitalización. Esa contención inicial puede salvar vidas, pero tiene efectos en esa primera fase para combatir el virus, su efecto en la segunda fase de la enfermedad parece más limitado. Un segundo tratamiento son los interferones de tipo I y tipo III son también unos antivirales muy potentes cuando se administran en un momento cercano al momento de la infección. En Latinoamérica están utilizando Ivermectina como antiviral, como alternativa al Redemsivir, que como sabes es carísimo -miles de euros por paciente- y no hay tanto disponible. La Ivermectina es uno mucho más barata. Son necesarios más ensayos clínicos para probar su eficacia, pero en algunos países se está haciendo uso extensivo. Si se demuestran resultados, sería una alternativa magnifica porque es barato y fácil de conseguir.

En cuanto a los tratamientos en los que se ha avanzado para contener la fase aguda de la enfermedad, la inmunopatología que termina con la vida de los pacientes más graves, los corticoides administrados al principio de la fase de hiperinflamación pulmonar ayudan mucho. Antes de administrarlos, el 50% de los que entraban en la UCI no salían. Ahora sólo mueren el 20%. Siguen siendo muchos, pero el salto es gigantesco. Luego las heparinas de bajo peso molecular está evitando muertes por trombos y complicaciones serias que ahora se pueden evitar.

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P. En Estados Unidos se están planteando si tiene sentido hacer test superrápidos masivos y constantes para identificar a los asintomáticos, por ejemplo en los colegios. ¿Tiene sentido?

R. Sí, sí que lo tiene. Si fuéramos capaces de no paralizarnos ante la posibilidad de que podemos estar rodeados de alguien infectado y controlarlo, esto podría ser una alternativa. Hacer test masivos, fáciles, baratos y rápidos, con una sensibilidad que no sea tan alta como una RT-PCR, pero con capacidad para ir cribando y poniendo en cuarentena a las personas que fueran más infecciosas. Imperfectos pero capaces de identificar a miles de contagiados en su fase de transmisión, la clave para contener la expansión del virus.

P. ¿Y existen estos test?

R. Si, los hay de varios tipos. Por ejemplo se están desarrollando test de papel que aunque solo identificarían el virus cuando su concentración superara más de 1.000 o 10.000 virus por mililitro de saliva, es decir, cuando la persona es realmente infecciosa. Por debajo de esas cantidades no lo identifica, pero son test muy rápidos, que se pueden realizar en 10 o 15 minutos para hacer un primer cribado y podrían ser muy útiles. Lo ideal sería que tuviesen la mayor sensibilidad y especificidad posible, pero incluso si identifican solo a un porcentaje y este corresponde a las personas que más contagian, ya reducimos mucho la tasa de contagio, que como decíamos antes es vital. Aunque no detecte al 100% de los contagiados, ni al 90%, nos puede valer para contener un brote de una forma mucho más rápida y eficaz.

P. Que haya falsos negativos es un problema porque ponemos una red por la que se cuelan peces. Pero aun así entiendo que compensa. ¿Pero si hay falsos positivos no sería un caos total? Es decir, si por ejemplo empiezan a dar positivo niños que no están contagiados y en base a eso organizamos la vida escolar...

R. La especificidad de este tipo de test parece en principio alta ya que estarían basados en el uso en la técnica de anticuerpos o sondas de material génico específicos para el virus. Los test de saliva, por ejemplo, identifican la proteína del virus cuando hay una concentración determinada, alta. Habría que conseguir, está claro, que no confundan otros virus u otras moléculas con el coronavirus, y no den falsos positivos. Pero creo que se puede lograr con la tecnología que ya se está desarrollando. La ventaja de la rapidez de este método serviría para agilizar el proceso de contención en comparación con la RT-PCR que va tardar más en dar los resultados. Otra idea que está sobre la mesa es la de mezclar muestras de un grupo de gente, como por ejemplo un número de alumnos de una clase y analizarlos juntos, para ver si en ese grupo hay alguien contagiado. Una vez que se confirma que en esa clase hay positivos, ya se analiza uno por uno. Eso abarataría bastante el proceso y tendríamos gente testada cada poco tiempo, y tener los resultados de una forma más rápida que los análisis individuales.

"El trabajo en un grupo de investigación pequeño en España es a veces heroico, quijotesco"

P. Has investigado en Estados Unidos y en España, ¿cómo es de diferente?

R. Hay muchas diferencias. Una de las principales es la burocracia, va todo más lento, hay menos ambición en la administración y muchos menos recursos y estos muchas veces no rinden por estar muy fragmentados. El trabajo en un grupo de investigación pequeño es a veces heroico, quijotesco. La mayoría de los que hemos regresado es por motivos familiares, porque se vive mejor estando cerca de la familia, porque es un ambiente más sano para los niños. Muchos seguimos porque creemos en el deber de pelear por que el futuro de nuestros hijos sea mejor, porque cuando lleguen se encuentren con que les hemos dejado una situación mejor que la que nosotros hemos tenido. Es importante también poder devolver lo que hemos recibido de nuestro estado y mejorar lo que hay con lo que hemos aprendido fuera. Pero profesionalmente muchas veces es descorazonador, y piensas si merece la pena.

P. ¿El problema es la financiación o hay otros problemas estructurales?

De los pocos recursos que vas consiguiendo para sacar adelante los trabajos de investigación el trabajo administrativo se lleva una buena parte. Los escándalos de corrupción han generado un sistema más garantista para que no ocurran desmanes en la administración, pero estos han llevado a que la manera de llevarse a cabo las auditorías y las contrataciones de personal sean un obstáculo para hacer cualquier cosa de forma rápida y eficaz, además, el 20% del presupuesto hay que gastarlo en esta auditoría, no en investigación que es el fin para el que se solicita ese dinero. Los sistemas de control entorpecen a veces más que ayudan. Además de esto, el desarrollo de proyectos de más envergadura están muy limitados por el dinero disponible.

P. ¿Qué impacto tiene esto en un contexto de pandemia como el actual?

R. Vemos que hay virólogos de un altísimo nivel, pero a los que el sistema tiene dificultados para ofrecer un relevo. No se percibe la ciencia como un bien social necesario y esta permanece muchas veces como algo alejado del mundo real. Si fuera de otra forma estaríamos más preparados para que la sociedad percibiera el bien que tiene en su sistema de ciencia e innovación. ¿Por qué Oxford tiene la vacuna más avanzada? Porque tiene la institución preparada y mejor financiada para reaccionar ante contingencias, para afrontar algo que hace un año era un riesgo del que se viene avisando durante mucho tiempo y al que muy poca gente prestaba atención. Hace dos años organizamos junto a la Fundación Ramón Areces y la Universidad CEU San Pablo un Simposio llamado '100 años de la Gripe Española, lecciones para el futuro'. Costó mucho darle difusión y, desde mi punto de vista, no se le prestó el debido interés general. Fue un acto en el que entre otras cosas se repasaron los riesgos de una pandemia viral. Aquí hasta que no tenemos encima un problema no reaccionamos y luego más que tratar de corregirlo y mejorarlo lo politizamos. El debate es si Fernando Simón hace esto o dice lo otro, se politiza, se pone en la diana lo que le interesa al debate político y no a la ciencia y atacar al problema de raíz, al desarrollo de una mejor investigación o un mejor diagnóstico para el bien común, no se habla de los problemas estructurales que nos van a volver a ir por detrás de los problemas con los que nos vamos a ir enfrentando. En España falta materializar que la investigación es una inversión de futuro, pero no hay que rendirse.