El mayor mapa del cerebro revela qué nos hace humanos y pistas sobre enfermedades

La gran frontera del conocimiento humano no está en los confines del universo ni en las profundidades de los océanos, sino en nuestro propio cerebro. Indagar en sus componentes y conexiones no solo resulta interesante para entender qué nos diferencia de otras especies, sino que es imprescindible para afrontar algunas de las enfermedades más terribles, como el alzhéimer, cuyo origen sigue siendo un misterio y cuyo tratamiento no es más que un sueño. Por eso, hace ya más de una década el presidente de EEUU Barack Obama impulsó la Iniciativa Brain, uno de esos megaproyectos científicos de miles de millones de dólares que pretenden dar un gran salto en el mundo de la investigación. Hoy es un día histórico para las neurociencias, porque salen a la luz resultados sin precedentes de ese gran esfuerzo colectivo para mapear nuestra actividad cerebral.

Las revistas Science, Science Advances y Science Translational Medicine publican a la vez un conjunto de 21 estudios que muestran un gran atlas del cerebro humano y de otros primates. Cientos de investigadores han logrado caracterizar más de 3.000 tipos de células cerebrales distintas, revelando algunas características que nos diferencian de las especies más cercanas a la nuestra. Las tecnologías más avanzadas de biología molecular también han permitido relacionar mutaciones en tipos de células específicas con algunas enfermedades neurológicas, ofreciendo pistas inéditas sobre el desarrollo de patologías y trastornos como el autismo, la esquizofrenia, la demencia, el párkinson o el TDAH, entre otros. Acabamos de inaugurar una nueva etapa para la investigación neurocientífica.

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En declaraciones a El Confidencial, David Pérez Martínez, jefe del Servicio de Neurología del Hospital 12 Octubre y del Hospital La Luz, y presidente de la Asociación Madrileña de Neurología (AMN), destaca que estos avances no solo profundizan “en la compleja arquitectura del sistema nervioso y en las particularidades de cada cerebro humano”, sino que también van a tener gran “influencia sobre la medicina clínica y la neurología”. Hasta ahora, “el desconocimiento del funcionamiento normal del sistema nervioso” ha limitado las posibilidades para avanzar frente a enfermedades. Sin embargo, a partir de hoy, “este grupo de trabajos nos abre nuevos caminos y propone nuevas preguntas a la comunidad científica y médica”, asegura.

Tu cerebro: único y diferente al de un chimpancé

Algunos de los trabajos que acaban de publicarse perfilan el primer borrador del mapa de las células del cerebro humano, incluyendo la arquitectura que regula los genes y su expresión. Por ejemplo, un estudio liderado por Nelson Johansen, investigador del Allen Institute (EEUU), estudió a 75 pacientes sometidos a cirugías relacionadas con epilepsia y tumores, revelando que las proporciones de ciertos tipos de células y los genes activados en ellas varían entre unos individuos y otros. Tanto en personas sanas como en las que sufren alguna enfermedad, las diferencias genéticas y la respuesta a las circunstancias ambientales configuran un sistema nervioso relativamente distinto. El tipo de células también es diferente según las regiones cerebrales. Destaca el caso de la corteza, donde se localizan muchas de nuestras funciones cognitivas, según otro artículo, y la extrema especialización de la corteza visual, donde procesamos lo que vemos.

Estos hallazgos son muy relevantes porque muestran, entre otras cosas, que no existe un único prototipo humano, pero la comparación con nuestros primos evolutivos es aún más interesante si pretendemos averiguar qué características nos distinguen como especie. Por eso, otro de los estudios destacados, también del Allen Institute, confronta nuestras características cerebrales con las de chimpancés y gorilas. Aunque compartimos la misma arquitectura básica, hay cambios en los genes utilizados por las células, sobre todo en los implicados en las conexiones entre neuronas y en la formación de circuitos del cerebro. Esta investigación encuentra que las neuronas de los chimpancés se parecen más a las de los gorilas que a las humanas, a pesar de que chimpancés y humanos comparten un ancestro común más reciente.

Desde el punto de vista de la investigación, es la primera vez que se aplican al cerebro humano técnicas para identificar subtipos de células originalmente desarrolladas y aplicadas en ratones. Los investigadores han encontrado tipos de células únicos en humanos que no habían descubierto en los roedores, lo cual tiene un enorme potencial. Cada célula contiene la misma secuencia de ADN, pero en diferentes tipos de células se copian diferentes genes en hebras de ARN para utilizarlos como modelos en proteínas, de forma que surge una gran diversidad celular. Este aspecto es fundamental para entender cómo funciona nuestra cabeza y cómo las mutaciones genéticas pueden causar trastornos.

“Es el comienzo de una nueva era de la ciencia del cerebro, en la que podremos comprender cómo se desarrolla, cómo envejece y cómo se ve afectado por las enfermedades”, ha comentado Joseph Ecker, del Instituto Salk, otro de los investigadores destacados. "Queremos tener una comprensión completa del cerebro a lo largo de la vida para poder identificar exactamente cuándo, cómo y en qué tipos de células las cosas van mal con la enfermedad, y potencialmente prevenir o revertir esos cambios dañinos", añade.

Precisamente, esta posible aplicación a patologías concretas es uno de los aspectos más destacados de todo este trabajo desarrollado a partir de la Iniciativa Brain, que ha impresionado a la comunidad científica. “Estos estudios representan un avance significativo en el conocimiento del sistema nervioso a nivel celular y molecular”, afirma José Ángel Morales García, neurobiólogo de la Universidad Complutense de Madrid (UCM). “Por un lado, proporciona el mapeo más detallado hasta la fecha de los distintos tipos de células del sistema nervioso, relacionándolas con enfermedades como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión o el alzhéimer, lo que ayuda notablemente al conocimiento de estas enfermedades”, comenta. "Por otro, permite identificar nuevas dianas terapéuticas que puedan dar lugar a desarrollar futuros tratamientos frente a enfermedades neurológicas y psiquiátricas”.

Células vinculadas al alzhéimer o la depresión

En esa búsqueda, ha tenido un papel muy destacado la Universidad de California en San Diego. A partir de solo tres cerebros humanos, el equipo de Bing Ren analizó más de un millón de células de 42 regiones cerebrales, identificando 107 subtipos celulares. Así, ha podido revelar un vínculo entre tipos específicos de células cerebrales y problemas neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el alzhéimer y la depresión mayor. Con la información obtenida, este grupo de investigación ha desarrollado modelos de aprendizaje profundo de inteligencia artificial que predicen el riesgo de sufrir alguna de estas patologías. “Mapear los diferentes tipos de células en el cerebro y comprender cómo funcionan juntas nos ayudará en última instancia a descubrir nuevas terapias que puedan apuntar a tipos de células individuales relevantes para enfermedades específicas”, destaca Ren.

Sus colegas del Hospital Monte Sinaí de Nueva York y de la Universidad de Yale destacan en otro trabajo la creación del primer atlas multioma del desarrollo de las células de la corteza cerebral. Con el término multioma se refieren al análisis simultáneo de múltiples tipos de información genética dentro de la misma muestra biológica: el genoma o ADN codificado en nuestras células; el transcriptoma o copias de ARN que la célula elabora a partir del genoma; y el epigenoma, modificaciones químicas que afectan a toda esta estructura, llamada cromatina.

Según Morales García, dentro de todo el conjunto de publicaciones que se han dado a conocer en las revistas del Grupo Science, este trabajo tiene una “especial relevancia”, puesto que “mapea el desarrollo de las células cerebrales en la corteza cerebral humana a lo largo de seis etapas clave del desarrollo”, desde el feto hasta la edad adulta. Según explica este experto, este avance “arroja nueva luz sobre el papel de estas células durante el desarrollo y las enfermedades del cerebro”. De hecho, han identificado señales genéticas asociadas a un mayor riesgo de esquizofrenia y trastorno bipolar.

Además, tras crear este atlas del desarrollo de células en la corteza cerebral humana, estos investigadores priorizaron el estudio de 152 genes de riesgo y descubrieron relaciones entre enfermedades y tipos de células que se desconocían. Por ejemplo, que el síndrome de Tourette (afección del sistema nervioso que se caracteriza por tics, espasmos, movimientos o sonidos repentinos y repetitivos que no pueden controlar) se asocia con unas células llamadas oligodendrocitos. Asimismo, también hallaron una asociación entre el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y los astrocitos, otras importantes células del sistema nervioso central. De esta manera, “hemos logrado una comprensión más profunda de los intrincados mecanismos reguladores que subyacen al desarrollo y las enfermedades del cerebro”, destaca Panos Roussos, investigador del Hospital Monte Sinaí.

De la inflamación cerebral al autismo

De hecho, algunos de los artículos que acaban de ver la luz ofrecen pistas muy importantes sobre problemas que continúan siendo un gran misterio. “En estos trabajos ya se describen alteraciones en la infancia en forma de neuroinflamación asociadas a personas con autismo o esquizofrenia, por lo que abre una nueva puerta a la investigación de estos trastornos”, comenta el jefe del Servicio de Neurología del Hospital 12 Octubre en referencia a una investigación liderada por la Universidad de Maryland.

Este estudio afirma que la inflamación cerebral grave en las primeras etapas de la infancia altera el desarrollo de células vulnerables, de manera que se convierte en un factor de riesgo. ¿Es esta la clave más importante para los trastornos del espectro autista o para sufrir esquizofrenia? Los investigadores estudiaron los cerebros de niños que murieron por afecciones inflamatorias, como infecciones bacterianas, infecciones virales o asma, junto con los que murieron por un accidente repentino. Al comparar casos, descubrieron que pasar por un proceso inflamatorio al inicio de la vida impide que neuronas específicas del cerebelo maduren por completo. El cerebelo es una región del cerebro responsable del control motor y de las funciones cognitivas superiores utilizadas en el lenguaje, las habilidades sociales y la regulación emocional; por esto podría tener tanta importancia para el autismo.

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"Observamos el cerebelo porque es una de las primeras regiones del cerebro en comenzar a desarrollarse y una de las últimas en alcanzar su madurez, pero aún no se ha estudiado lo suficiente", ha afirmado Seth Ament, uno de los líderes de este trabajo. Las nuevas tecnologías de secuenciación del ARN permiten observar cambios en el cerebro a nivel celular. Nunca se había estudiado así la inflamación en este grupo de edad, un hito logrado gracias a la donación de tejidos cerebrales de 17 niños que fallecieron cuando solo tenían entre uno y cinco años de edad. Los científicos encontraron dos tipos específicos, aunque raros, de neuronas del cerebelo que eran las más vulnerables a la inflamación cerebral, las neuronas de Golgi y las de Purkinje.

A pesar de su escasez, estas células “tienen funciones críticas", según Ament. Durante el desarrollo, las neuronas de Purkinje forman sinapsis que conectan el cerebelo con otras regiones del cerebro involucradas en la cognición o el control emocional, mientras que las neuronas de Golgi coordinan la comunicación entre las células dentro del cerebelo. “La interrupción de cualquiera de estos procesos de desarrollo podría explicar cómo la inflamación contribuye a afecciones como los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia”, ha explicado. Como ocurre con otras muchas enfermedades, tanto la genética como el medio ambiente —en este caso, sufrir una inflamación por el motivo que sea— contribuyen al riesgo. Los expertos esperan que comprender estos procesos ayude a encontrar tratamientos.