Este español busca una puerta 'imposible' en el cerebro para suministrar fármacos

El cerebro es fascinante, complejo y bastante desconocido. Cada día lo entendemos un poco mejor gracias a los avances científicos y tecnológicos, pero queda mucho por hacer y, en gran medida, sigue siendo un misterio. Del mismo modo, las enfermedades que afectan a este órgano también nos resultan muy difíciles de abordar desde todos los puntos de vista. En muchos casos, ni siquiera conocemos la causa de estas patologías, cómo se desarrollan o cómo diagnosticarlas a tiempo. Y, desde luego, encontrar tratamientos eficaces es aún un reto mayor.

Parte del problema tiene que ver con la barrera hematoencefálica, una muralla celular que regula el paso de moléculas desde el torrente sanguíneo hasta el cerebro. Esta barrera protege el tejido cerebral, pero también nos impide acceder a este órgano. Es decir, que resulta muy difícil hacer llegar los medicamentos que podrían curar enfermedades, un desafío en el que trabajan muchos investigadores. Entre ellos, Benjamí Oller Salvia, del Institut Químic de Sarrià (IQS), de la Universitat Ramon Llull, acaba de lograr una prestigiosa beca Starting Grant, una de las ayudas más destacadas del Consejo Europeo de Investigación (ERC), que concede 1,5 millones de euros durante cinco años a jóvenes científicos con proyectos prometedores. ¿Cuál es el suyo? Encontrar una nueva puerta en el cerebro.

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"Es muy difícil tratar las enfermedades cerebrales, porque los fármacos no llegan con suficiente cantidad para ser eficaces", explica el investigador en declaraciones a Teknautas. "La principal responsable es la barrera hematoencefálica, que separa la sangre del cerebro y no deja pasar a la gran mayoría de las moléculas". En realidad, tiene una función imprescindible, "porque evita que las toxinas lleguen a las neuronas". A la vez, es la puerta principal de entrada de nutrientes en el cerebro. Si tuviéramos la llave para cruzarla a nuestro antojo, "llegaríamos a cada una de las partes del cerebro que nos interesan". Para los investigadores, estudiarla es un reto y una oportunidad, porque "los capilares del cerebro están a menos de 10 micras de cualquier célula cerebral".

Sin embargo, aún estamos lejos de entender cómo superar ese muro con eficiencia. Entre las moléculas que no pueden alcanzar el cerebro están "los fármacos más prometedores, que podrían resultar terapias eficientes contra patologías que en la actualidad son incurables, desde el alzhéimer a los tumores cerebrales", comenta. Hoy en día, las terapias más avanzadas se basan en anticuerpos y nanopartículas que, por el momento, no han conseguido franquear ese obstáculo o no lo han hecho de la manera ideal.

"Se han hecho muchos esfuerzos por desarrollar moléculas llamadas lanzadoras o caballos de Troya", destaca Benjamí Oller. Como en la guerra entre griegos y troyanos, cuando los primeros consiguieron introducirse en la ciudad de sus enemigos dentro de un gran caballo de madera, esta metáfora se utiliza para explicar cómo algunos fármacos podrían superar barreras imposibles hasta ahora. "Muchos laboratorios han intentado utilizar moléculas que usan los medios de transporte del propio cuerpo, como los receptores, para hacer llegar los fármacos", señala. En teoría funciona, porque de esta manera pueden llegar incluso moléculas muy grandes, pero estos métodos naturales resultan poco selectivos. "Los receptores que median el transporte también están en otros sitios del cuerpo y esto hace que el fármaco se pierda por el camino y no llegue todo al cerebro", afirma. La efectividad, desde el punto de vista cuantitativo, es muy baja.

Por eso, la idea de los investigadores del IQS es proponer una alternativa a esos receptores naturales y "tratar de abrir una nueva puerta que incrementaría la eficacia y la selectividad", Así lo expresa el nombre del proyecto, Creating an Ortogonal Gate to the Brain, cuyo acrónimo es OBGate. Aunque no puede adelantar muchos detalles y se trata de una investigación de vanguardia en un campo que aún está por explorar, el científico explica lo esencial: "Estamos probando un sistema basado en nanopartículas que nos permitan alterar de manera transitoria la barrera hematoencefálica de forma que se pueda abrir esta puerta nueva".

Empezar por la metástasis cerebral

Aunque esta vía podría ser útil para cualquier enfermedad relacionada con el cerebro, pretenden realizar una prueba de concepto en un proceso tumoral. En colaboración con el grupo de Manuel Valiente, experto del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), estudiarán un modelo de metástasis cerebral de cáncer de mama. "Cuando la metástasis ya está muy extendida, la barrera hematoencefálica está dañada, pero en metástasis más pequeñas parece que aún permanece intacta y queremos demostrar que podemos llegar hasta ellas y eliminarlas", afirma.

El trabajo comenzará por el estudio de células in vitro. "Cuando tengamos algo que funcione, lo haremos con animales, porque es necesario conocer cómo afectaría al resto de la fisiología", comenta el experto. Aunque disponen de modelos de laboratorio de células de barrera hematoencefálica, ninguno imita suficientemente bien las condiciones biológicas reales. Por el momento, el actual proyecto pretende llegar hasta la prueba de concepto en animales de laboratorio. Si todo va bien, el siguiente paso serían los ensayos preclínicos y, después, clínicos, comenzando por pacientes que sufren enfermedades graves y no tienen otra alternativa terapéutica. En ese sentido, un aspecto fundamental será controlar posibles consecuencias no deseadas de la alteración de la barrera hematoencefálica. "La cuestión es que el beneficio terapéutico compense otros efectos, que esperemos que sean mínimos", apunta.

La idea es que por esa nueva puerta se puedan introducir fármacos que ya se están desarrollando o que han sido probados y que han fallado, precisamente, porque no pueden cruzar la barrera hematoencefélica. Para aplicarlos por esta nueva vía, sería necesario modificarlos ligeramente. "Ya no sería exactamente la misma molécula, pero la modificación sería mínima y deberían ser capaces de cruzar", explica el investigador del IQS.

Benjamí Oller Salvia ya tiene una amplia experiencia en este campo tras desarrollar su tesis doctoral trabajando con Ernest Giralt y Meritxell Teixidó en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y un posdoctorado en Cambridge. Su objetivo fue el desarrollo de péptidos, pequeños trozos de proteína que, en este caso, son capaces de interaccionar con receptores y con métodos de transporte naturales dentro del cuerpo. Unidos a fármacos, "ofrecen buenos resultados con células y animales", asegura. Aunque otros laboratorios habían tenido ideas parecidas, "demostramos que hacerlos resistentes a la degradación en la circulación era particularmente relevante para incrementar su eficacia". Uno de los péptidos desarrollados era un derivado de una molécula que se encuentra en el veneno de la abeja. "Hicimos más pequeña la molécula, de forma que era mucho menos tóxica, más fácil de sintetizar e incluso más eficiente en el transporte al cerebro que la molécula natural", comenta.

De todo ese proyecto salió una nueva empresa, llamada Gate2Brain, cuya responsable es Meritxell Teixidó, lo que demuestra que más allá de los resultados concretos que se persiguen, la investigación de vanguardia también mueve la economía más innovadora. En un futuro, si el proyecto que arranca Benjamí Oller Salvia ahora tiene éxito, podría generar también una nueva compañía biotecnológica, puesto que se basa en un concepto sin precedentes y con un gran potencial de impacto.