Esta española es un referente mundial en uno de los grandes misterios del cerebro

María Victoria Llorens Martín (Badajoz, 1981) ha ganado recientemente el Premio Nacional de Investigación para Jóvenes 2022 en la categoría 'Gabriela Monrreale-Medicina y Ciencias de la Salud'. El Ministerio de Ciencia e Innovación destacó el liderazgo y “la calidad de sus aportaciones al área de la Neurobiología, que han convertido a su grupo de trabajo en un referente internacional en el estudio de la capacidad regenerativa del cerebro humano”. Sus publicaciones en Nature Medicine en 2019 y en Science en 2021 nos permiten conocer un poco mejor aspectos básicos sobre las neuronas y abren nuevas perspectivas en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas.

En contra de la idea establecida, esta investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (entidad mixta del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) ha demostrado que el ser humano genera neuronas durante toda su vida adulta en el hipocampo, una parte del cerebro muy relacionada con la memoria y el aprendizaje. También ha conseguido explicar que el origen de estas nuevas células cerebrales está en un grupo de células madre que se dividen y maduran. Además, ha identificado que patologías como el alzhéimer, el párkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y diversos tipos de demencia (por cuerpos de Lewy y frontotemporal) afectan a este desarrollo, impidiendo la regeneración neuronal. ¿Estamos ante un paso decisivo para combatir algunas de las enfermedades más terribles?

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PREGUNTA. Le han dado el Premio Nacional de Investigación por aportaciones muy importantes. ¿Cómo las explicamos en pocas palabras?

RESPUESTA. Nuestros trabajos demuestran que el cerebro humano, concretamente en el hipocampo, tiene una población de células madre y también de células hijas, las que surgen por la división de las primeras. Son las que finalmente van a ir madurando y se van a convertir en neuronas. Por lo tanto, reconstruimos este proceso en el cerebro humano adulto utilizando una serie de metodologías sofisticadas. Hemos trabajado con muestras obtenidas tras el fallecimiento de personas que donan su cerebro, pero hemos procesado estas muestras de una manera especial que nos ha permitido ver esas células, que no habían sido identificadas antes.

P. La vieja idea de que las neuronas no se regeneran ya se había puesto en cuestión.

R. Sí. Sabemos que el cerebro tiene barreras físicas, como el cráneo, así que desde siempre se ha entendido que la regeneración neuronal tenía que estar limitada, pero limitada no significa inexistente, sino que solo ocurre en algunas regiones y en pequeña cantidad. En roedores, sabemos que existe desde los años 60, pero, cuando se descubrió, fue un hecho controvertido y no fue aceptado hasta que hubo muchas evidencias a favor. En seres humanos, el primer hallazgo que apuntaba a la existencia de neurogénesis adulta data de 1998, pero en 2018 se publicaron algunos trabajos que no encontraron marcadores de neurogénesis en el cerebro humano, así que se pusieron en duda los hallazgos anteriores. A día de hoy, cada vez tenemos más pruebas favorables gracias a nuestros trabajos y, posteriormente, a través de metodologías que analizan un número muy grande de células. No solo han corroborado nuestros estudios, sino que han mostrado que es posible reconstruir la trayectoria de este fenómeno en humanos y en otras 140 especies animales.

P. Quizá lo más interesante es que las enfermedades neurodegenerativas atacan ese proceso. ¿Cómo lo hacen?

R. Hemos estudiado muestras de pacientes que tenían enfermedades neurodegenerativas que eran muy distintas entre sí. El alzhéimer ataca al hipocampo, pero otras a priori no están tan relacionadas con esta región, como el párkinson, la enfermedad de Huntington o la ELA. La neurogénesis está afectada en todas ellas, pero de una manera diferente. Por ejemplo, en alzhéimer vemos que disminuye el número de neuronas inmaduras y en otras enfermedades vemos un aumento de estas células. ¿Qué es lo que pensamos? Que hay un ente común a todas ellas, que es la alteración del ambiente en el que crecen las neuronas. En todos los pacientes hemos encontrado un aumento del número de células que sufren apoptosis, es decir, que están muriendo. Esto genera neuroinflamación, porque hay células que deberían estar eliminándose para que el cerebro no tenga sustancias de desecho, pero no lo están haciendo. Eso es un factor común, pero los mecanismos químicos afectados en cada patología son muy distintos. Parece lógico pensar que la combinación de esa alteración del entorno y los mecanismos propios de cada enfermedad afecta a poblaciones celulares más sensibles. De hecho, hemos encontrado una firma celular específica asociada a cada patología. Por ejemplo, una enfermedad se puede caracterizar por tener más células madre, menos células proliferativas y más neuronas inmaduras; mientras que en otra patología estas variaciones son diferentes.

P. ¿Estos datos van a tener una aplicación?

R. Realmente, el motivo por el que trabajamos en esto es porque creemos firmemente que sí. Gran parte de los investigadores de este campo encaminan sus esfuerzos a explotar el posible potencial regenerador del cerebro. Sin embargo, decir que curando la neurogénesis vamos a curar la enfermedad de Huntington no es honesto y tampoco es nuestra intención, porque son patologías muy complejas que afectan a otras áreas del cerebro muy lejanas y que funcionan de forma diferente. No obstante, si pudiéramos conocer si la neurogénesis está alterada mientras la persona vive, podríamos afinar un tratamiento, aplicarlo más pronto o elegir entre dos posibles terapias. Por otra parte, en modelos animales sabemos que estas neuronas están muy relacionadas con la memoria. En seres humanos aún no sabemos para qué sirven. Si ocurre algo similar y podemos impedir que se mueran, podríamos mejorar los síntomas asociados a estas patologías.

P. Pongamos algún ejemplo.

R. En los pacientes con ELA no vamos a curar la degeneración de las motoneuronas restaurando la neurogénesis en el hipocampo, pero a lo mejor podríamos aliviar la sintomatología depresiva, que sí está relacionada con esta parte del cerebro. Al final, todo conocimiento básico acerca de cómo se regeneran las neuronas en el hipocampo podría utilizarse para potenciar esa misma regeneración neuronal en otras regiones en las que, a día de hoy, esto no es posible.

P. Pero el hipocampo ya es muy relevante en sí mismo, porque tiene que ver con la memoria.

R. En ratones sabemos que esto es así porque, cuando eliminamos estas neuronas, los animales no aprenden, pero inferir que ocurre lo mismo en seres humanos sin haberlo probado directamente es dar muchos pasos en el vacío. Hay que comprobar para qué sirven. De momento, solo es una correlación: hay problemas de memoria y, a la vez, hay menos neurogénesis, pero no podemos decir si esto es causa o es consecuencia. Otras alteraciones podrían no estar relacionadas con la memoria y, simplemente, ocurren en paralelo. Hay que desarrollar estrategias que nos permitan ver in vivo para qué sirven estas células.

P. ¿Por qué utilizan donaciones específicas y no les valen las muestras almacenadas en los bancos de cerebros?

R. Las muestras de donaciones se sumergen en formol durante largos periodos de tiempo. Es cómodo, barato y no ocupa espacio. El problema es que esta sustancia fijadora va transformando las células porque forma uniones entre las proteínas y el resto de componentes de las muestras. El entramado cada vez es menos flexible. Al principio de esta investigación nos dimos cuenta de que el método que se utiliza normalmente para detectar cualquier tipo de célula en un tejido, la inmunohistoquímica, que emplea anticuerpos, no es compatible con muestras que han sido fijadas así durante mucho tiempo. A muchos investigadores que analizan otras cosas sí les sirven; pero concretamente a nosotros, que necesitamos anticuerpos que detectan marcadores de neurogénesis, no nos valen. Cuando obteníamos el hipocampo completo de una persona y lo dividíamos en fragmentos, fijando distinto tiempo cada uno de ellos, la marca de neurogénesis adulta solo estaba en los que llevaban poco tiempo. Si solo miramos los que llevan mucho, podríamos pensar que no hay regeneración de las neuronas. Lo que tuvimos que hacer es empezar a construir una colección de muestras desde cero con fijaciones cortas. Hemos trabajado con los neuropatólogos de la Fundación CIEN y, cada vez que se producía una donación, se ponía en marcha un proceso para que esas muestras estuvieran en la sustancia fijadora únicamente 24 horas y, a partir de ahí, muestra a muestra, hemos construido esta colección.

P. ¿Y cómo trabajan con ella?

R. Una vez que tenemos estos fragmentos, los cortamos en secciones muy finas y los teñimos para distinguir células madre, células proliferativas, neuronas inmaduras, astrocitos o vasos sanguíneos... Lo que nos interese estudiar. Utilizamos proteínas fluorescentes para poder visualizar estas células de distintos colores y las analizamos en el microscopio para contar las células o analizar su morfología.

P. ¿Y ahora? ¿Por dónde va su línea de investigación?

R. Queremos transformar lo que vemos en un biomarcador. Estamos trabajando para poder saber para qué sirven estas neuronas, si están integradas en el circuito neuronal o son diferentes de las células que las rodean, profundizar en sus funciones en los seres humanos.

P. Dado que puede haber una relación con las enfermedades neurodegenerativas, ¿podríamos monitorizar cambios en la neurogénesis en una persona viva?

R. Ese es nuestro objetivo, ser capaces de detectar si algo está cambiando para mal cuando la persona está viva y ser capaces de monitorizar la actividad de esas neuronas. A día de hoy, no es que sea ciencia ficción, pero todavía estamos muy lejos. Realmente, creo que ese es el futuro y tenemos que encaminarnos a eso para encontrar una utilidad práctica para los pacientes en nuestro trabajo.

P. Pero ¿cómo lograr algo así?

R. La estrategia puede basarse en técnicas de neuroimagen o en biomarcadores en sangre. Para eso tenemos que ser capaces de establecer una correlación entre el número de células que hay y la cantidad de esos marcadores. En cualquier caso, tienen que ser aproximaciones no invasivas, no podemos hacer una biopsia del hipocampo a una persona viva si no tiene ningún problema.

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P. ¿Por qué el cerebro sigue siendo un reto para la medicina?

R. Creo que hemos avanzado mucho en el tratamiento de enfermedades, pero en la biología básica de cualquier proceso todavía nos queda mucho trabajo por hacer. El cerebro tiene varias complejidades extra con respecto a otros órganos, sobre todo porque hay una gran diversidad celular. Tenemos que pensar que una neurona tiene centenares de miles de conexiones, la neurona de al lado también y la siguiente también; pero todas se tienen que coordinar para que nosotros estemos hablando ahora mismo. Esta coordinación entre células es muy fina en cualquier órgano, pero el cerebro controla el resto de sistemas. Nos quedan preguntas fundamentales que resolver, por ejemplo, dónde se almacena la memoria o cómo se pierde. Y estamos lejos de responderlas.

P. Aun así, ¿hay que ser optimistas de cara a los avances de los próximos años?

R. Hablando con total sinceridad y viendo los acontecimientos mundiales que se están desarrollando, me cuesta ser optimista. Sería muy importante que los dirigentes no se olviden de que la ciencia debería ser el motor de las sociedades modernas para hacer que la vida de las personas sea mejor. Si nos centrásemos solo en la investigación, sí sería optimista; pero, como la ciencia está en medio de otras prioridades, me cuesta serlo.

P. Pues le pregunto específicamente por el alzhéimer. Con una población más envejecida, podría ser devastador en las próximas décadas. ¿Encontraremos tratamientos?

R. Hay muchísimos grupos trabajando en ello. Cualquier céntimo invertido en este conocimiento siempre será útil, aunque solo sea para descartar vías que no funcionan. No me atrevo a poner una fecha en la que podamos curar el alzhéimer, pero lo cierto es que antes moríamos por una simple infección y esto ya no ocurre. Si dejamos que la ciencia avance, podremos ser capaces de curar cualquier enfermedad, aunque surgirán otras y siempre habrá que seguir investigando.