Descubren cómo se propaga el alzhéimer: un hallazgo clave para buscar tratamientos

Conocemos el alzhéimer desde hace más de un siglo y es una de las grandes amenazas para la salud tanto en el presente, con 40.000 nuevos casos cada año en España, y para el futuro, con una población cada vez más envejecida. Sin embargo, apenas hemos podido avanzar en la comprensión de la enfermedad. No sabemos cuál es la causa, es complicada de diagnosticar hasta que el deterioro es muy severo y no hay tratamiento efectivo. Hasta ahora los científicos tampoco han logrado averiguar cómo se desarrolla en el cerebro, un aspecto clave para buscar soluciones. Sin embargo, una investigación de la Universidad de Cambridge por fin parece haber aclarado esta cuestión y los resultados son sorprendentes.

El artículo publicado en la revista 'Science Advances' que recoge este trabajo indica que la progresión del alzhéimer es muy diferente a lo que se pensaba. Los investigadores asumían como hipótesis más probable que se iniciaba en un punto concreto del cerebro y desde allí se producía una especie de reacción en cadena, como un tumor que se va extendiendo, que iba provocando la muerte de las neuronas. Sin embargo, los autores aseguran que diferentes regiones del cerebro se ven afectadas desde el primer momento por la acumulación de una de las dos sustancias tóxicas que son clave en la enfermedad, la proteína tau.

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En alzhéimer, hay dos proteínas que se van agregando, que forman placas seniles y provocan la muerte de las células del cerebro: beta amiloide y tau. Las pérdida de memoria, los cambios de personalidad y la dificultad para realizar las funciones diarias y el resto de los trastornos tienen que ver con este fenómeno, pero es difícil de estudiar, porque tiene lugar durante décadas y no muestra indicios inequívocos. De hecho, solo se puede dar un diagnóstico definitivo tras examinar muestras de tejido cerebral después de la muerte.

Para este trabajo, los investigadores también utilizaron muestras cerebrales 'post mortem' de pacientes con alzhéimer, pero además han realizado escáneres PET de pacientes vivos con una gran variedad de afectaciones, desde los que tenían un deterioro cognitivo leve hasta los que presentaban la enfermedad en una fase muy avanzada. Al analizar todos los datos aplicando un modelo matemático, observaron que el mecanismo de progresión era la replicación de agregados de proteínas tóxicas en distintas zonas del cerebro a la vez, y no de una región a otra.

Los investigadores aseguran que este trabajo abre nuevas formas de comprender esta y otras enfermedades neurodegenerativas, y que tendrá repercusión para futuros tratamientos. “Pensábamos que el alzhéimer se desarrollaba de una manera similar a muchos cánceres, que los agregados de proteínas se formaban en una región y luego se diseminaban por el resto del cerebro", afirma el autor principal del artículo, Georg Meisl, en declaraciones difundidas por la Universidad de Cambridge. En cambio, “hemos descubierto que cuando comienza el alzhéimer ya hay agregados en múltiples regiones, por lo que tratar de detener la propagación entre regiones hará poco para frenar la enfermedad".

“Estos hallazgos apoyan un origen multicéntrico”, confirma a Teknautas David Pérez Martínez, jefe del Servicio de Neurología del Hospital 12 Octubre y del Hospital La Luz, y presidente de la Asociación Madrileña de Neurología (AMN). Si también existe un mecanismo de difusión, sería muy lento. Es decir, que la agregación de las proteínas tóxicas “parece ocasionarse en distintos sitios del sistema nervioso de manera más o menos espontánea”. En cambio, el mecanismo de difusión por las vías nerviosas, pasando “de neurona a neurona” sería secundario o extremadamente lento.

Por qué han fracasado todas las terapias

Según Pérez Martínez, este trabajo es muy interesante, porque puede explicar el fracaso de las terapias que se han probado hasta ahora. Hasta ahora, casi todos los tratamientos se han dirigido a las placas de beta amiloide, la otra lesión clave. Aunque se conoce la importancia de la proteína 'tau', se relacionaba con estadios avanzados de la enfermedad. De hecho, durante mucho tiempo se pensó que la proteína beta amiloide era la que producía la disfunción de tau, así que era lógico que las terapias se focalizaran en ella, incluido el aducanumab, fármacos aprobado recientemente en EEUU en medio de una gran polémica.

Sin embargo, en los últimos años ha ganado peso la hipótesis de que tau tiene un papel más importante, pero los investigadores pensaban que se iba diseminando progresivamente por el sistema nervioso. “Estas hipótesis estaban basadas fundamentalmente en estudios 'in vitro' y en trabajo con ratones, no en modelos humanos”, aclara Pérez Martínez. De hecho, en los últimos años se han desarrollado terapias inmunológicas experimentales para intentar evitar empleando anticuerpos “anti-tau”. La idea era evitar que pasara de una neurona a otra, tal y como se pensaba que ocurría, pero el resultado ha sido decepcionante. “La enfermedad no mejora y se han interrumpido diversos ensayos por su ineficacia”, comenta el neurólogo.

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Por eso, este trabajo publicado en 'Science Advances' es tan importante: es la primera vez que se utilizan datos humanos para rastrear el proceso a lo largo del tiempo y ayudan a comprender que las estrategias terapéuticas que se han seguido hasta ahora no pueden funcionar. Los avances en las técnicas de imagen y en otras mediciones cerebrales lo han hecho posible. “Usan diversas técnicas para determinar la concentración y la situación espacial de la proteína tau en todo el cerebro y, por tanto, analizar con detalle dónde aparece y por dónde va difundiéndose la misma. Todo ello para establecer cual es el mecanismo biológico por el que se extiende por el sistema nervioso”, comenta el experto.

¿Qué hacer con este hallazgo?

Sin embargo, una cosa es comprender el proceso y entender por qué no han funcionado las terapias disponibles y otra muy distinta es saber cómo desarrollar otras nuevas, aunque los autores se muestran optimistas. "El descubrimiento clave es que detener la replicación de los agregados va a ser más eficaz que tratar de parar su difusión”, comenta Tuomas Knowles, otro de los científicos de Cambridge que firma el trabajo. En este sentido, también han descubierto que “las neuronas son sorprendentemente buenas para detener la formación de agregados, pero necesitamos encontrar formas de mejorarlas aún más si queremos desarrollar un tratamiento eficaz", según Sir David Klenerman, otro de los firmantes.

Además, los autores consideran que la metodología que han empleado en este trabajo sería útil para estudiar otras enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson, en las que también queda mucho por saber. Sus estudios también podrían ser útiles en otras enfermedades que tienen en común con el alzhéimer la formación de agregados de la proteína tau: es el caso de la demencia frontotemporal, la lesión cerebral traumática y la parálisis supranuclear progresiva.

No obstante, aunque el trabajo es relevante desde el punto de vista científico, el jefe del Servicio de Neurología del Hospital 12 Octubre considera que deja muchas preguntas sobre la mesa. “Seguimos sin saber por qué aparecen las lesiones y no nos dice nada sobre el origen de la enfermedad”, comenta. ¿Cómo se empieza a acumular la proteína tau? ¿Qué mecanismo induce esa agregación? ¿Por qué ocurre a la vez en varias zonas del cerebro? ¿Podremos evitarlo con fármacos? Aunque desde ahora sabemos un poco mejor cómo actúa en el cerebro, la batalla contra el alzhéimer no ha hecho más que empezar.