Polémica por el nuevo fármaco aprobado contra el alzhéimer. ¿De verdad es efectivo?
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La noticia del momento genera dudas

Polémica por el nuevo fármaco aprobado contra el alzhéimer. ¿De verdad es efectivo?

La autorización del aducanumab por parte de la FDA ha generado un gran debate entre los investigadores debido a las dudas que dejaron los ensayos clínicos

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Foto: EFE.

Con permiso del coronavirus, que todo apunta a que más pronto que tarde quedará atrás, hace tiempo el alzhéimer se ganó el calificativo de 'epidemia del siglo XXI'. El aumento de la esperanza de vida, los problemas sociales que conlleva y la complejidad para abordar la enfermedad dibujan un futuro bastante sombrío. Por eso, encontrar un tratamiento sería una de las grandes noticias médicas de nuestra época. ¿Ha llegado ese momento? La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó este lunes Aduhelm, nombre comercial del medicamento aducanumab. Es el primer fármaco para la enfermedad desde 2003 y el único que, en teoría, actúa contra las causas, no contra los síntomas. La euforia tendría que haberse disparado entre los especialistas y en la sociedad en general, pero no es así. ¿Por qué?

Entrar en los pormenores de la decisión resulta mucho menos alentador que quedarse en el titular. La FDA explicó en un comunicado que el fármaco supone un "significativo avance terapéutico" porque reduce las placas "beta amiloide" en el cerebro, un claro signo de la enfermedad, y cree que es "razonable" esperar un beneficio importante para los pacientes. Sin embargo, la luz verde a este medicamento de la compañía estadounidense Biogen, ha sido una sorpresa para quienes han seguido el proceso. No solo se aprueba en contra de la opinión de los especialistas que revisaron los ensayos clínicos, sino que algunos neurólogos denuncian la faltan evidencias científicas, como reconocería implícitamente la propia agencia reguladora al obligar al laboratorio a realizar un nuevo estudio a pesar de darle luz verde a su comercialización. Y esa venta, precisamente, no será barata: la terapia tiene un coste de 40.000 euros anuales por paciente.

Foto: Un nuevo estudio sugiere que una mala salud bucal podría provocar Alzheimer (Foto: Wikimedia)

“Es la primera vez que la FDA aprueba un fármaco en contra de su propio comité de expertos”, destaca en declaraciones a Teknautas David Pérez Martínez, jefe del Servicio Neurología Hospital 12 Octubre y del Hospital La Luz, y presidente de la Asociación Madrileña de Neurología (AMN). Cuando la agencia estadounidense examina un fármaco, reúne a reconocidos especialistas en la materia. Su decisión no es vinculante, pero en la práctica esa opinión siempre ha sido decisiva. Esta vez no ha sido así: “Reunieron a 11 de los grandes popes de la neurología y 10 votaron en contra y uno tuvo dudas”. Ese contundente veredicto, que se dio a conocer el 6 de noviembre de 2020 parecía descartar la posible aprobación del aducanumab. Por eso, el comunicado de este lunes ha dejado en 'shock' a más de uno.

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano que “se pega al beta-amiloide y lo retira del cerebro”. Esa proteína se asocia desde siempre al alzhéimer, ya que es uno de los principales componentes de las placas seniles características de esta enfermedad, que provoca un grave deterioro cognitivo, destacando la pérdida de memoria como efecto más característico. Al igual que el sistema inmunitario genera anticuerpos contra otros patógenos de forma natural, también se han encontrado anticuerpos específicos contra el beta-amiloide en personas de edad avanzada que no desarrollan la enfermedad, así que la idea de este fármaco es utilizarlos de manera masiva, convertidos así en un medicamento que se administra por vía intravenosa.

Sin embargo, el recorrido no ha sido fácil. De hecho, en 2019 Biogen detuvo la experimentación tras comprobar que los datos preliminares de dos ensayos en fase 3 no eran buenos. El fármaco cumple su función, retirar la proteína beta-amiloide, pero eso no se traduce de forma clara en una mejora clínica de los pacientes. Al menos, los resultados son contradictorios entre diferentes grupos de pacientes (en total, casi 3.500), en algunos no parece tener efecto y en otros sí, aunque la mejoría resulta bastante limitada (un retraso del deterioro cognitivo del 22%).

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Dos de los pacientes de Alzheimer que han formado parte de los ensayos de Biogen. Foto: Reuters.

En los últimos años, varios laboratorios han desarrollado “al menos una docena de anticuerpos específicos” que realizan una función similar, según explica Pérez Martínez. Se trata de terapias que eliminan el beta-amiloide que se acumula en el cerebro porque “inicialmente se pensaba que era el factor que generaba la enfermedad”. Incluso algunos modelos animales, al eliminar el beta-amiloide, parecen mejorar cognitivamente. “Desgraciadamente, “todas las terapias que han intentado eliminar el beta-amiloide no han demostrado un beneficio clínico para los pacientes, llevamos así dos décadas”, así que en los últimos años muchos expertos “pensamos que el beta-amiloide no es un causante directo, sino que es un actor secundario, un marcador de otra cosa que está pasando en el cerebro”. Por eso, aunque sea retirado, los pacientes no mejoran. “La evidencia clínica así lo indica”, insiste.

Hace años se llegó a desarrollar una vacuna activa que consistía en suministrar el amiloide, con la idea de producir una reacción en el paciente, es decir, que generase sus propios anticuerpos. “El problema es que a veces eran excesivas y generaban una inflamación cerebral, así que se interrumpió este procedimiento y se optó por los anticuerpos, que son más seguros”, explica el experto. En cualquier caso, “incluso cuando daba resultado y el amiloide desaparecía, pero la enfermedad seguía avanzando”. Por eso, esta estrategia para generar terapias siempre ha generado dudas.

Ante este panorama, “sorprende que la FDA admita que no está completamente demostrada su eficacia clínica y que lo apruebe, simplemente, porque ha demostrado que elimina el beta-amiloide”. Al haber otros fármacos también cumplen esta función, la agencia estadounidense deja en el aire una pregunta: ¿por qué este medicamento se aprueba y otros no?

"Merece la pena incorporar cualquier tratamiento que potencialmente pueda suponer alguna mejora"

Por su parte, Manuel Sánchez Malmierca, director del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL), se muestra mucho más comprensivo con la decisión de la FDA: “A fecha de hoy no hay ningún tratamiento para el alzhéimer. Cuando no hay nada y consigues una mínima mejora en algunas personas, alguien se beneficiará”. En su opinión, merece la pena incorporar “cualquier tratamiento que potencialmente pueda suponer alguna mejora en pacientes que ineludiblemente van a ir a peor”.

La última vez que apareció un medicamento contra el alzhéimer fue hace 18 años, la memantina. Sin embargo, este fármaco indicado para casos de demencia de moderada a severa solo actúa sobre los síntomas y tiene un beneficio “discreto”, según los especialistas. “Si a ti te duele la cabeza y te tomas un analgésico, se te pasa durante un rato, pero como no sabes cuál es el problema que te ha generado el dolor y no lo has tratado, te volverá a doler”, señala Malmierca. “El agravante con el alzhéimer es que ni siquiera tenemos ese analgésico”, añade, porque realmente la memantina solo ha demostrado una leve mejoría sobre algunos síntomas durante un tiempo, que puede ser cuestión de meses, e incluso hay dudas sobre su beneficio a largo plazo.

¿Más allá de la ciencia?

Así que desde hace tiempo hay mucha presión para que al fin aparezca un tratamiento que suponga un salto cualitativo en la lucha contra la enfermedad. En esa línea, algunas voces en EEUU ya alertaban hace tiempo de que la decisión de la FDA podría ser más política que científica. “No sé si habrán influido presiones políticas o de las asociaciones de pacientes, pero realmente no hay una evidencia clara para proceder a una autorización de este tipo antes de tener un ensayo clínico que demuestre su eficacia. Están obligando al laboratorio a empezar uno nuevo y dicen que si no demuestra eficacia, lo retirarán del mercado”, comenta el jefe de Neurología del Hospital 12 de Octubre.

Proceder así carece de lógica con respecto a las exigentes pautas que rigen habitualmente la aprobación de fármacos. “Un nuevo ensayo puede tardar tres o cuatro años perfectamente y estamos jugando a que durante ese periodo se esté administrando un fármaco a un coste elevado a los pacientes sin haber probado realmente su eficacia. Si después no la demuestra, ¿qué pasa? Habrá sido una tomadura de pelo a estas personas y a sus familias”, lamenta. Sin ir más lejos, esta autorización contrasta con lo sucedido en las vacunas del covid, la referencia más conocida hoy en día por la opinión pública: “Las vacunas del covid superaron ensayos clínicos con una clara demostración de eficacia, sin ninguna duda, y lo único que se hizo es una aprobación para su uso de emergencia”.

“No descarto que haya muchos intereses económicos, pero quiero pensar que cuando sale un fármaco así realmente hay una base”, señala el director del INCYL. En su opinión, “no hay nada que perder si se cumplen las normas éticas”, porque además, “los efectos secundarios son mínimos comparados con el tipo de patologías que tienen estos enfermos”, comenta. El aducanumab ha provocado pequeñas hemorragias e inflamaciones cerebrales, aunque en la mayoría de los casos no han sido graves. Aun así, “el punto clave no es que sea seguro, el agua lo es y no por eso la recetamos a 40.000 euros al año; lo que hay que demostrar es la eficacia. Una vez que funciona nos debemos preguntar si es seguro y si tiene un coste aceptable”, matiza Pérez Martínez.

Un reto aún imposible

“El problema es que aún desconocemos el origen del alzhéimer y su fisiopatología, no sabemos cómo funciona toda la maquinaria cerebral” y en realidad ese es “el origen de toda la polémica”, opina el presidente de los neurólogos madrileños. En el estudio del alzhéimer “nos hemos quedado en la superficie, que es la acumulación de las proteínas, tanto beta-amiloide como la proteína tau. Fueron dos marcadores de la enfermedad que ya describió Alois Alzheimer y llevamos más de un siglo mareando la perdiz”, asegura. Aunque el conocimiento ha avanzado “la causa inicial del alzhéimer es desconocida y tampoco conocemos los fenómenos patológicos” que provocan la enfermedad. Así va a ser muy complicado encontrar tratamientos efectivos.

“Las enfermedades neurodegenerativas son, en parte, fruto del éxito de la sociedad”, apunta Malmierca, que en la actualidad trabaja en un proyecto para aclarar la posible relación entre la sordera y el alzhéimer. La esperanza de vida se ha incrementado rápidamente en pocas décadas y estas enfermedades aparecen con la vejez. Antes no había margen para que apareciese, pero ahora el incremento del bienestar social hace que sea un problema generalizado. El problema es que con respecto a enfermedades que se han investigado durante mucho más tiempo, como el cáncer, llevamos 100 años de retraso”, añade.

"Puede que dentro de tres o cuatro años haya una gran parte de la población que se sienta engañada"

Tras la aprobación en EEUU otra pregunta importante es si Aduhelm llegará a España a través de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés). “Yo no habría apostado porque la FDA lo aprobase, pero me sorprendería mucho más que lo hiciera la EMA”, reconoce Pérez Martínez. Aun sería más extraño “que los reguladores tomasen la decisión de financiarlo con el alto coste que supondría teniendo en cuenta que la duda sobre su eficacia es más que razonable”.

Sin embargo, el primer paso lo ha dado la agencia reguladora de EEUU, así que todo es posible. “Podemos estar ante el escenario de que dentro de tres o cuatro años haya una gran parte de la población que se sienta terriblemente engañada por la comunidad científica. Si se vende un tratamiento que luego se demuestra ineficaz, se perdería la confianza en el desarrollo de una medicina científica, ese es el mayor riesgo que tenemos ahora”, alerta el neurólogo.

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