Identifican las neuronas que mueren en el párkinson: el paso clave para un tratamiento

El párkinson no es una excepción. Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, afecta a una cantidad enorme de personas y con el envejecimiento de la población la cifra se multiplicará en las próximas décadas: en este caso, se calcula que ya hay unos 10 millones de pacientes en todo el mundo y que podrían llegar a 30 millones en 2050. Y al igual en otras patologías que afectan al sistema nervioso, queda muchísimo por saber para poder conseguir tratamientos eficaces. Desde que el británico James Parkinson describió esta enfermedad a comienzos del siglo XIX, hemos avanzado mucho en el campo de las neurociencias, pero no lo suficiente para encontrar una solución.

En su 'Ensayo sobre la parálisis agitante' de 1817 el médico que acabaría por darle nombre a este problema ya explicaba sus principales características. Los pacientes sufren movimientos lentos, temblores, rigidez y problemas de equilibrio y coordinación. Con el paso del tiempo los investigadores han ido descubriendo que todo comienza en una región del cerebro donde se encuentran las neuronas encargadas de controlar el movimiento. Se llaman neuronas dopaminérgicas, porque producen la sustancia conocida como dopamina, que es esencial para enviar mensajes al sistema nervioso y coordinar los movimientos de todo el cuerpo. Ahora, un estudio que acaba de publicar 'Nature Neuroscience' afina mucho más: los investigadores han identificado exactamente el tipo de neuronas dopaminérgicas que se pierden en el párkinson. ¿Qué consecuencias tendrá este descubrimiento? ¿Estamos más cerca de una terapia?

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La investigación, liderada por el Instituto Broad del MIT y Harvard, se centró en el aislamiento de más de 22.000 neuronas dopaminérgicas de muestras de cerebro humano obtenidas 'post mortem' de personas que habían sido diagnosticadas de párkinson en vida y de otras que no. El experto Evan Macosko y otros científicos midieron la expresión génica en estas muestras, lo que les llevó a descubrir que existen 10 subtipos diferentes de estas células nerviosas. Al comparar los resultados de pacientes que habían sufrido la enfermedad con los de personas no afectadas, los autores del trabajo encontraron que solo un subtipo concreto de neurona dopaminérgica (que pudieron identificar por la expresión del gen AGTR1) está ausente en los enfermos.

Este resultado indica que la enfermedad puede estar causada por la muerte de un subconjunto muy específico de neuronas de la dopamina, en lugar de afectar a toda la población de estas células por igual. Ante la aparición del párkinson, estas neuronas serían las más vulnerables. Los investigadores sacan la conclusión de que, a medida que se aprenda más sobre este subtipo de neuronas que acaban de identificar, estará más cerca la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos que se dirijan específicamente a ellas.

“Es un trabajo muy interesante y muy minucioso, han analizado la sustancia negra de los pacientes y han dividido microscópicamente todas las poblaciones de neuronas dopaminérgicas”, explica en declaraciones a Teknautas David Pérez Martínez, jefe del Servicio de Neurología del Hospital 12 Octubre. “Hasta ahora no sabíamos si había grupos neuronales que morían antes o después y esto, aunque sea una investigación de neurociencia básica, no da pie a cuestiones muy relevantes para el futuro”, afirma el experto.

Por qué es un avance clave

El párkinson se produce porque se mueren las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, un área que está en el mesencéfalo o cerebro medio. “Desde hace tiempo sabemos que el inicio de la neurodegeneración no aparece de forma difusa, sino que estaba focalizado en algunos grupos neuronales. Sin embargo, ha sido necesario extraer cada grupo neuronal y analizar las diferencias en la expresión de sus genes para poder dar este paso tan importante. Si el problema reside en un subgrupo pequeño de neuronas, como muestra el nuevo estudio, “ahí es donde habrá que investigar”. Ahora, “tendremos que ver por qué estas neuronas son mucho más susceptibles que el resto”, destaca Pérez Martínez, y tratar de aplicar este conocimiento al desarrollo de terapias.

Por ejemplo, “están en desarrollo terapias de manipulación genética que vendrán en la próxima década”, comenta el neurólogo. La terapia génica consiste en introducir de una copia sana de un gen defectuoso en las células del paciente y este trabajo publicado en 'Nature Neuroscience', al identificar los genes que expresan las neuronas defectuosas, abriría la puerta a su aplicación en el caso del párkinson.

No obstante, también puede influir en muchas otras líneas de investigación que buscan tratamientos. Desde hace 20 años se ha probado la terapia celular, es decir, administrar al paciente neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre. “Inicialmente había cierta mejoría pero después esas células acababan muriendo y el paciente volvía a su situación anterior”, comenta el experto. Con este hallazgo vuelven a generarse expectativas en este campo, porque “conocer exactamente las neuronas afectadas y su perfil molecular podría suponer que en un futuro se realice un trasplante de células más selectivas. No serían neuronas dopaminérgicas en general, sino las específicas que expresan los genes alterados”, añade.

Décadas sin novedades farmacológicas

Cualquier avance sería muy significativo, porque en la actualidad solo disponemos de tratamientos farmacológicos frente a los síntomas, pero ninguno que vaya a la raíz del problema para curar la enfermedad, ni siquiera para ralentizar su progresión. El principal medicamento es la levodopa, que es el precursor de la dopamina. Es decir, que con este fármaco se recuperan los niveles de dopamina de los pacientes, pero esto no significa que se esté curando la enfermedad y, de hecho, con el tiempo deja de funcionar.

La levodopa ya estaba disponible en la década de los 60, así que llevamos casi 60 años sin grandes aportaciones en el ámbito farmacológico. “Han salido otras cosas, por ejemplo, fármacos que actúan sobre el receptor de la dopamina y de alguna manera simulan su acción”, afirma el neurólogo del 12 de Octubre. Otros medicamentos inhiben la degradación de la esta sustancia. No obstante, todos estos enfoques tienen que ver con la dopamina y ninguno de ellos actúa sobre el origen y, por lo tanto, no detienen la enfermedad.

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F. S. B.

Al margen de los fármacos, ha habido avances acerca de la estimulación cerebral profunda por medio de electrodos que producen pequeñas descargas en el cerebro para actuar sobre los problemas motores. “Los pacientes mejoran algunos síntomas, sobre todo el temblor”, señala Pérez Martínez. En esa línea, la mayor novedad en los últimos años está en los ultrasonidos de alta frecuencia, que consigue un efecto similar. El problema es que “la enfermedad neurodegenerativa sigue debajo y eso quiere decir que irá progresando y los pacientes irán empeorando a medio y largo plazo, así que no son intervenciones que modifiquen el curso de la enfermedad”.

El nuevo avance podría ayudar en la búsqueda de nuevos tratamientos, precisamente, porque permite comprender mejor el origen de la enfermedad. Por el contrario, es más difícil que esta investigación ayude a afrontar otros retos del párkinson, como el diagnóstico. Generalmente, cuando aparecen los síntomas la enfermedad ya está muy avanzada. Recientemente, se ha encontrado una pista importante y es que una proteína, la alfa-sinucleína, se acumula en el cerebro de los pacientes y se puede detectar por diversas técnicas. Encontrar alguna relación entre este biomarcador y el subtipo de neuronas que mueren en la enfermedad podría ser un nuevo desafío para los investigadores.