Los experimentos que buscan una revolución contra el alzhéimer: prevenir su aparición

Es posible que no podamos curar el alzhéimer; pero si vamos atrás en el tiempo lo suficiente, quizá lo podamos prevenir. Con esta idea trabajan muchos neurocientíficos en todo el mundo. Durante décadas, la investigación ha ido aumentando los conocimientos básicos, pero los avances prácticos han sido mínimos: seguimos sin tratamientos efectivos y no hay muchos motivos para ser optimistas. Aunque la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó en junio de 2021 el aducanumab, cuyo nombre comercial es Aduhelm, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) rechazó seguir sus pasos pocos meses más tarde. A pesar de la luz verde de la agencia regulatoria americana, muchos expertos consideran que no existen evidencias científicas de que esta terapia suponga un beneficio claro para los pacientes que justifique su uso.

Por eso, las esperanzas de muchos investigadores están puestas en una estrategia diferente, pero utilizando las mismas armas. Es decir, administrar fármacos similares al aducanumab, pero no como tratamiento para los pacientes de edad avanzada que ya sufren alzhéimer, sino de forma preventiva para personas aún jóvenes y sanas que podrían desarrollar la enfermedad más adelante. Según esta teoría, sería necesario actuar mucho antes de que aparezcan los síntomas de deterioro cognitivo para lograr resultados. ¿Estarán en lo cierto? En los últimos años, varios ensayos clínicos tratan de probarlo.

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¿Qué son estos fármacos y cómo funcionan? Al igual que el controvertido aducanumab, son anticuerpos monoclonales que actúan contra las proteínas beta-amiloide. Este es uno de los principales componentes de las placas seniles características de la enfermedad, así que desde hace décadas se le ha atribuido un efecto tóxico que provocaría daños neurológicos. Al igual que ocurre frente a los agentes que causan otras enfermedades, el sistema inmunitario genera anticuerpos en algunas personas, así que la idea de la compañía Biogen con Aduhelm es inyectárselos a los pacientes.

“Las terapias inmunológicas con anticuerpos específicos viajan hasta el cerebro, se pegan al beta-amiloide y lo retiran del cerebro”, explica a Teknautas David Pérez Martínez, jefe del Servicio Neurología Hospital 12 de Octubre. El fármaco aducanumab cumple perfectamente este cometido. El problema es que, según los ensayos clínicos, esto no se traduce de forma clara en una mejora clínica de los pacientes. A pesar de que la FDA lo ha dado por bueno para otorgar una aprobación acelerada, los principales estudios ofrecen datos contradictorios, con un grupo de pacientes que no obtiene beneficios y otro que muestra una mejoría limitada.

La pregunta es por qué, una vez retirado el agente tóxico, no se produce una mejora clara de los síntomas. La respuesta, en forma de hipótesis, fue que “estábamos llegando demasiado tarde, que había que ir al inicio del problema”, explica el experto. Por eso, comenzaron a realizarse este tipo de experimentos con anticuerpos monoclonales en fases iniciales de la enfermedad, incluyendo la etapa prodrómica del alzhéimer, es decir, cuando aparecen síntomas aún leves e inespecíficos. “Algunos pacientes tienen un deterioro cognitivo muy leve, pero ya acumulan beta-amiloide en el cerebro. Sin embargo, en este estadio de la enfermedad tampoco se demostró una gran eficacia, así que, de nuevo, se reformuló la hipótesis diciendo que es necesario ir aún más atrás, hasta plantear la prevención en pacientes sanos para evitar que desarrollen la enfermedad”, comenta.

Un enfoque preventivo

Otros ensayos clínicos trabajan con anticuerpos monoclonales como gantenerumab, lecanemab y donanemab. Hace días, la revista 'Nature' repasaba algunos de estos experimentos con personas aún jóvenes y sanas que se someten a estos tratamientos en EEUU para evitar sufrir la enfermedad. Se trata de estudios muy diferentes a los de otras demencias: voluntarios que rondan los 40 años que se inyectan periódicamente estos fármacos y que llevan una estricta supervisión dentro de investigaciones como la del consorcio estadounidense Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Por ejemplo, tienen que realizarse escáneres cerebrales para comprobar que los anticuerpos no les están provocando efectos secundarios en forma de hemorragias cerebrales o lesiones inflamatorias, peligros asociados a estos medicamentos. Entonces, ¿qué criterio se sigue para seleccionar a estos participantes? A pesar de ser aún asintomáticos, tienen que tener una predisposición genética a sufrir alzhéimer que se puede traducir en una demencia temprana de carácter hereditario.

“Lo ideal es realizar estas pruebas con pacientes que tienen una de las tres mutaciones conocidas que se relacionan con la enfermedad”, comenta Pérez Martínez. “Inicialmente, también se llevaba a cabo en pacientes que tenían acumulación de beta-amiloide pero que estaban cognitivamente sanos, pero ahora se está yendo aún más atrás, a los que tiene las características genéticas para desarrollarla”, añade. En algunos casos, esto supone incluir en los estudios a personas menores de 20 años.

En cualquier caso, se trata de estudios muy complejos, como bien sabe este neurólogo español que participó en un ensayo clínico para prevenir farmacológicamente el alzhéimer que finalmente se tuvo que suspender. “Eran pacientes de edades medias, entre 50 y 65 años, pero que ya presentaban una acumulación cerebral de placas seniles y, en lugar de anticuerpos, los íbamos a tratar con inhibidores de las enzimas que generan el beta-amiloide”, aclara. Sin embargo, nada más comenzar la investigación tuvo que ser cancelada porque los primeros resultados de otros ensayos clínicos similares indicaron que estas sustancias no solamente no mejoraban, sino que empeoraban la función cognitiva de los participantes. “Eran datos contrarios a lo esperado, los pacientes ni siquiera estaban igual que los que habían recibido placebo, sino peor”, lamenta.

Ante este historial de fracasos y con la duda de qué pasará con el nuevo enfoque preventivo que apuesta por tratar a personas jóvenes pero con predisposición genética, algunos expertos comienzan a replantearse toda la estrategia. ¿Nos hemos equivocado al señalar al beta-amiloide como causa del deterioro cognitivo?, se preguntan. “Desde los años ochenta, hemos mantenido la hipótesis de que su acumulación fuera de las células tenía un efecto neurotóxico y que el objetivo de las terapias tenía que ser su eliminarlo”, señala el jefe de Neurología del Hospital 12 de Octubre, pero “quizá ya deberíamos tener claro que es una idea equivocada después de tantos ensayos equivocados”. En particular, “resulta raro que los anticuerpos eliminen el beta-amiloide y que esto no evite un deterioro cognitivo posterior, que aún no existe en ese momento”.

La alternativa contraria

Un trabajo que acaba de aparecer en la revista 'Neuropharmacology' apunta justo en la dirección contraria. En un estudio con ratones transgénicos que reproducen la enfermedad, investigadores chinos demuestran que aportándoles beta-amiloide los ratones mejoran. “Es la primera vez que se muestra este resultado de manera experimental, aunque todavía en ratones”, advierte Pérez Martínez. “Hasta hace muy poco habría sido una barbaridad y ahora tenemos las primeras pruebas de que el beta-amiloide, en lugar de perjudicial, podría ser beneficioso. Quizá se está rompiendo el paradigma que apostaba por intentar eliminar esta sustancia de manera lo más rápida y precozmente posible”, comenta.

Lo cierto es que hace tiempo que hay dudas al respecto. Por ejemplo, en estudios que muestran que los pacientes de alzhéimer, a pesar de acumular placas de beta-amiloide en el cerebro, presentan una reducción de esta sustancia en el líquido cefalorraquídeo que nunca ha sido explicada. En particular, algunas investigaciones muestran que esta reducción está relacionada con un mayor deterioro cognitivo tienen los pacientes. “De alguna manera, estamos intuyendo que cuanto más falta beta-amiloide en su forma soluble, más empeoran los pacientes, pero es una hipótesis aún controvertida”, señala el especialista.

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¿Cuál sería la explicación? Algunos neurólogos ponen en cuestión la idea de que el beta-amiloide sea neurotóxico en sí mismo y creen que las mutaciones genéticas que se relacionan con la enfermedad, en realidad, estarían provocando que no funcionase correctamente. De esta forma, “el problema no sería producir más cantidad de esta sustancia, sino que la que se produce pierde su función biológica. Eso significaría que retirarla por completo supondría una interferencia negativa para el funcionamiento del cerebro, mientras que proporcionar beta-amiloide o un derivado que mantuviese sus propiedades podría tener un efecto positivo. En cualquier caso, “es una teoría totalmente contraria a la actual y, aunque algunos están pensando en que es factible, tendrá que ser demostrada”, insiste Pérez Martínez.

Los ensayos clínicos con un enfoque preventivo en participantes jóvenes pueden ser decisivos. Si tienen éxito, confirmarían la teoría clásica sobre el beta-amiloide y la necesidad de retirarlo, aunque dejarían sin respuesta a los millones de pacientes a los que se detecta la enfermedad en fases avanzadas. Por el contrario, si retirar esta sustancia con anticuerpos monoclonales tampoco tiene un efecto preventivo, podría suponer un empujón para la búsqueda de nuevas hipótesis. De una manera o de otra, no parece que la investigación sobre el alzhéimer vaya a dar grandes alegrías a corto plazo y menos si se confirma que la principal apuesta terapéutica o preventiva es errónea.

“Hay otros laboratorios que tienen anticuerpos frente al beta-amiloide que están trabajando para conseguir una aprobación acelerada como la del aducanumab, simplemente demostrando que reducen esta sustancia en el cerebro o que los pacientes presentan alguna leve mejoría”, comenta el neurólogo. Es decir, que “nos estamos metiendo en una carrera para encontrar un fármaco que mejore levemente la enfermedad pero no que modifique el curso de la enfermedad y que, además, tendría unos costes enormes”.