Nace el primer mono quimérico, un hito que revoluciona la investigación de enfermedades

Una quimera es un monstruo de la mitología clásica, con cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón. Dice el diccionario de la RAE que también es lo que “se propone a la imaginación como algo posible” cuando no lo es. No obstante, en la biología real hay quimeras parecidas al primer tipo —otras también al segundo— con la diferencia de que no podríamos reconocer las partes de los animales originales tan claramente. Los individuos quiméricos que diseñan los científicos en los laboratorios tienen células genéticamente distintas procedentes de embriones diferentes. En la mayoría de los casos, son roedores de la misma especie que han ayudado a avanzar en la lucha contra enfermedades.

La revista Cell publica hoy un nuevo hito en la historia de las quimeras: ha nacido vivo el primer mono quimérico, generado en China a partir de la mezcla de células embrionarias de dos individuos distintos de la misma especie, macacos cangrejeros o de cola larga (Macaca fascicularis), que suelen utilizarse en investigación biomédica. En el experimento, el grupo de investigación chino, en el que trabaja el español Miguel Ángel Esteban, utiliza un blastocito (un embrión con cinco o seis días de desarrollo tras la fecundación), al que se le inyectan células madre de otro embrión.

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Estas células, también llamadas troncales, destacan por su pluripotencia, es decir, su capacidad de contribuir a todos los órganos de un organismo. Una vez inyectadas en el blastocito, este se implanta en una macaca y se deja desarrollar, dando como resultado un mono que tiene una mezcla de las dos clases de células. Tras empezar con 206 embriones, los científicos lograron 12 embarazos y seis nacimientos vivos, aunque solo uno de ellos era realmente quimérico, ya que tenía en todo su cuerpo células que crecieron a partir de las células madre inyectadas. Para saber cuáles eran, los investigadores usaron proteínas que aportan una fluorescencia verde y secuenciaron genes. Así, averiguaron que la contribución de las células madre inyectadas osciló entre el 21% y el 92% según las pruebas hechas en 26 tipos de tejidos diferentes. Esa presencia incluye las gónadas, de manera que este mono podría trasladar ese genoma a su descendencia.

Miguel Ángel Esteban, español que pertenece a la Academia China de las Ciencias y a BGI Research, figura como coautor del trabajo y defiende que este estudio proporciona pruebas sólidas de que las células madre pluripotentes “poseen la capacidad de diferenciarse in vivo en todos los distintos tejidos que componen el cuerpo de un mono”. Durante mucho tiempo se dudó si este fenómeno ocurría solo en los ratones y, en el caso de los seres humanos, con los que no se pueden desarrollar quimeras por razones éticas, aún no existe la prueba fehaciente.

Nuevas claves sobre las células madre embrionarias

No obstante, Estaban lleva 15 años en China trabajando en esta línea, aunque con un enfoque diferente. Por ejemplo, ha reprogramado células humanas adultas para recuperar esa capacidad de formar cualquier órgano o tejido, es decir, haciéndolas pluripotentes de nuevo. Al introducirlas en embriones de cerdo, su laboratorio ha logrado desarrollar riñones que tienen hasta un 50% de células humanas, según un artículo publicado hace poco en otra revista del grupo Cell, un posible paso hacia la obtención de órganos para trasplantes crecidos en animales. Toda esta línea de investigación recoge el testigo de otro español, Juan Carlos Izpisúa, pionero, hace ya seis años, en el desarrollo de embriones de cerdo que contenían un mínimo porcentaje de células humanas.

“Este trabajo representa un importante hito en la biología del desarrollo de mamíferos, en particular, la de los primates y, por extensión, de la biología humana”, afirma Alfonso Martínez Arias, profesor de investigación ICREA e investigador en sistemas de bioingeniería de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. En declaraciones al Science Media Centre, considera que este trabajo deja una importante lección, que no todas las células madre embrionarias son iguales: “Dependiendo del método de aislamiento y de crecimiento, tienen propiedades diferentes”, algo que sorprende a los expertos.

En cualquier caso, el investigador chino Zhen Liu, autor principal de este nuevo artículo, que también pertenece a la Academia China de las Ciencias, asegura que la investigación también “tiene implicaciones prácticas relevantes para la ingeniería genética y la conservación de especies. En concreto, este trabajo podría ayudarnos a generar modelos de monos más precisos para estudiar enfermedades neurológicas, así como para otros estudios de biomedicina”, afirma.

Décadas para pasar de ratones a monos

“Biológicamente, esto es un hito, todo lo que se hace en primates tiene una trascendencia especial, porque nosotros también lo somos”, afirma en declaraciones a El Confidencial Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y experto en genética. No obstante, recuerda que ya se logró en ratones hace casi cuatro décadas y cree que la aplicación práctica de este trabajo es muy dudosa por toda la complejidad que plantea y porque existen alternativas en la biomedicina actual. En ese sentido, lograr el primer mono quimérico aportará nuevos datos interesantes para los investigadores. Sin embargo, el salto parece menos espectacular si pensamos que ya en 1984 el británico Allan Bradley demostró que era posible generar ratones quiméricos que transmitían el genoma de esas células embrionarias inyectadas a la descendencia.

Aquel experimento hizo posible que en 1989 naciera el primer ratón mutante, una técnica que ha permitido que en las últimas décadas se hayan generado en laboratorios de todo el mundo miles y miles de ratones knockout, es decir, modificados genéticamente para que uno o varios de sus genes estén inactivados y así comprender cuál es su función cuando se compara con un ratón normal. Esto ha supuesto un gran avance en muchas enfermedades, por eso, los creadores de la técnica lograron el premio Nobel de Medicina en 2007 (Mario Capecchi, Martin Evans y Oliver Smithies).

Desde ese punto de vista, el artículo que aparece ahora en Cell debería ser un gran paso en la investigación biomédica. El modelo más próximo al ser humano eran los ratones y ahora sería una especie mucho más cercana a nosotros. Sin embargo, hay varias razones que hacen dudar de que realmente vaya a ser útil en cuanto a su posible aplicación para la medicina.

Por qué tiene una difícil aplicación real

Evidentemente, esta investigación abre la puerta a la generación de monos quiméricos portadores de mutaciones que, al igual que ocurrió con los ratones, sirvan para generar macacos modificados genéticamente en los que estudiar enfermedades humanas. El problema es que, en la práctica, es probable que no resulte tan útil como parece. En realidad, “llega 10 años tarde”, opina Montoliu, porque desde 2013 existe la edición genética a través de las herramientas CRISPR. Esta técnica permite inactivar genes “directamente, en fase embrional, sin necesidad de estas células pluripotentes”.

La técnica CRISPR, que se explica comúnmente como unas tijeras que permiten cortar y pegar el genoma, hace que nazcan animales que tienen la mutación en el gen seleccionado. De hecho, en el caso de los macacos se aplicó por primera vez en 2014. Por eso, los resultados prácticos que ya se podrían obtener de los monos quiméricos, en realidad, ya están siendo logrados por otra vía mucho más sencilla.

Martínez Arias considera que el experimento “abre el camino para la utilización de los primates no humanos como modelo para la biología de los humanos, por ejemplo, en el estudio de los efectos de modificaciones genéticas y modelos de enfermedades”. Sin embargo, reconoce que “no son experimentos abiertos a cualquier biólogo”, ya que “son muy caros y requieren mantenimiento especial”. El periodo de gestación y el hecho de que solo haya un bebé por madre añaden muchas dificultades.

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De hecho, los números que muestra el propio artículo de Cell evidencian la complejidad de esta nueva alternativa. “Han usado más de 200 embriones originales y al final tienen un solo mono quimérico, es una eficiencia paupérrima”, comenta el experto del CNB. En estas condiciones, resulta “impensable” una aplicación práctica inmediata en los laboratorios. Además, usaron decenas de hembras de macaco para ser preñadas.

En estas condiciones, más allá de la investigación básica, pensar en cualquier otra aplicación de este avance en el ser humano “no sería ni ética ni científica ni técnicamente aceptable”, destaca Montoliu. “Es algo que, ahora, ya sabemos hacer”, valora; pero, teniendo en cuenta todos estos condicionantes, es probable que tenga una “trascendencia limitada”. Generar un mono que es una quimera, sin duda, es un hito, pero de momento no lo será tanto para la medicina como para la ciencia y para la cultura.