Primer gran paso para crear una 'vacuna inversa' contra las enfermedades incurables

La enfermedad celiaca, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, el lupus o la esclerosis múltiple son patologías muy diferentes, pero tienen una cosa en común: están causadas por un fallo del sistema inmunitario del paciente, que ataca a su propio cuerpo por error al reconocer como elementos extraños células o moléculas propias de órganos y tejidos que están perfectamente sanos. Por eso, se conocen como dolencias autoinmunes y son muy difíciles de abordar. Sin embargo, una nueva estrategia parece abrirse paso.

La Escuela Pritzker de Ingeniería Molecular de la Universidad de Chicago (EEUU) pretende afrontar el problema a través de lo que sus expertos denominan “vacuna inversa”. En realidad, no tiene nada que ver con el concepto tradicional de vacuna, porque no previene ninguna enfermedad, sino que intenta curarla. Sin embargo, el término es ideal para explicar cómo actúa esta nueva terapia: mientras que la vacunación clásica sirve para entrenar al sistema inmunitario y que reconozca un virus o una bacteria como enemigo al que atacar, este fármaco hace todo lo contrario, borra esa memoria para evitar que los anticuerpos dañen los tejidos sanos de una persona. La idea ya ha dado sus frutos en un modelo de roedores con esclerosis múltiple, según explican los investigadores en un reciente artículo de la revista Nature Biomedical Engineering. Los ensayos con personas ya están en marcha. ¿Significa esto que tenemos una solución a la vista para enfermedades incurables?

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María del Pilar Díaz

Más que los resultados concretos, que aún están lejos de poder ser aplicados, los inmunólogos valoran el desarrollo de este nuevo procedimiento, que podría revolucionar el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. En la esclerosis múltiple, las células T atacan la mielina, la capa protectora que rodea los nervios. En otras patologías de este tipo, ocurren procesos similares: por ejemplo, en la diabetes tipo 1, van a por las células que producen la insulina, ya que las reconocen como una amenaza. Aunque nuestras defensas están equivocadas, esa información permanece en su memoria. Pues bien, los científicos de Chicago han aprovechado un proceso natural del organismo para tratar de que olviden esa información errónea.

La clave está en el hígado. Si una célula muere de forma natural y sus restos llegan a este órgano, se les pone una especie de etiqueta para que el sistema inmunitario los deje pasar sin atacarlos, puesto que, en realidad, ya no son una amenaza. Los investigadores han logrado que suceda esto con la mielina de los ratones. Para ello, acoplaron a este antígeno una molécula llamada N-acetilgalactosamina (pGal), un azúcar que consigue enviar las moléculas al hígado. De esta forma, ya no son percibidas como nocivas por parte de las células T, dejan de ser su diana y se desarrolla tolerancia hacia ellas.

En la investigación publicada, la unión de la mielina con pGal resultó un éxito en los roedores. Aunque la esclerosis múltiple es una enfermedad humana, el modelo de ratón consigue reproducirla fielmente, de manera que los animales sufren debilidad, entumecimiento, pérdida de visión, problemas de movilidad y parálisis. Sin embargo, gracias a esta “vacuna inversa”, su sistema inmunitario dejó de eliminar la mielina, los nervios volvieron a funcionar y los síntomas de la enfermedad se revirtieron. “En el pasado, usamos ese enfoque para prevenir la autoinmunidad”, ha declarado Jeffrey Hubbell, autor principal, “pero lo interesante de este trabajo es que hemos demostrado que podemos tratar enfermedades como la esclerosis múltiple cuando ya hay una inflamación en curso, lo cual es más útil en el mundo real”.

Ensayos clínicos en marcha

Eva Martínez Cáceres, jefa del Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona) y experta en esclerosis múltiple, destaca en declaraciones a El Confidencial que este trabajo muestra “una estrategia nueva y muy interesante, porque se basa en engañar al sistema inmunitario”. Los investigadores “modifican la diana” a la que apuntan las células T; en este caso, la mielina. Al colocar en estas moléculas “la señal de que no son un peligro”, logran “frenar la respuesta anómala de los pacientes, el ataque equivocado”. Tras revisar el trabajo de la Universidad de Chicago, esta especialista considera que “los resultados son prometedores en ratones, pero ahora falta demostrarlo en humanos”.

Los investigadores de EEUU ya están en ello. De hecho, ya se han llevado a cabo ensayos clínicos en fase 1 (pruebas iniciales de seguridad y efectos secundarios) con esta estrategia, pero en pacientes con otro trastorno autoinmune, la enfermedad celiaca. En realidad, en este caso, las defensas no atacan directamente un tejido del propio cuerpo, sino que reconocen como nocivo el gluten, sustancia presente en el trigo y otros cereales. No obstante, el resultado es el mismo, porque su ataque al gluten que está siendo digerido daña el revestimiento del intestino delgado y el sistema digestivo no absorbe correctamente otros nutrientes.

En el caso de la esclerosis múltiple, tras los resultados publicados en Nature Biomedical Engineering, también se están ultimando los detalles para realizar esos ensayos iniciales en fase 1, según ha informado la Universidad de Chicago. La empresa farmacéutica Anokion, fundada por el propio Hubbell, es la encargada de realizar este trabajo. "La idea es que podemos unir cualquier molécula que queramos a pGal y esto le enseñará al sistema inmunológico a tolerarla", ha explicado el investigador. "En lugar de acelerar la inmunidad como ocurre con una vacuna, podemos reducirla de una manera muy específica con una vacuna inversa", añadió.

Cómo manipular el sistema inmunitario

Este enfoque es realmente original, según explica Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología (SEI). “Existen otros mecanismos de inducción de tolerancia en enfermedades autoinmunes que se han probado en modelos animales, pero hasta ahora lo normal ha sido hacerlo para prevenir”, comenta. En cambio, apenas se ha apostado por “inhibir la enfermedad cuando ya está en marcha, y eso es lo novedoso de este trabajo”. No obstante, en los últimos años se ha desarrollado otra vía importante para intentar combatir las enfermedades autoinmunes, el uso de células dendríticas tolerogénicas.

Estas células, que forman parte de la respuesta inmune, se obtienen de la sangre del paciente y se modifican en el laboratorio para evitar que sigan dañando tejidos. Investigadores del Hospital Clínic de Barcelona han publicado resultados prometedores, precisamente, en esclerosis múltiple; pero también se están probando frente a la enfermedad de Crohn, caracterizada por la inflamación intestinal. Frente a esta estrategia, que pasa por la modificación del sistema inmunitario, la apuesta de los estadounidenses es tratar de burlar su acción aprovechando la maquinaria de nuestro organismo.

En ese sentido, López Hoyos destaca las virtudes del hígado para realizar ese trabajo. “Sabemos que induce muchos mecanismos de tolerancia. No solo procesa muchas proteínas y células degradadas, sino que elimina muchas toxinas y favorece la generación de células no inmunogénicas, es decir, que suavizan o inhiben la respuesta inmune”, señala. De hecho, en el campo de los trasplantes, el hígado es el órgano que mejor tolera, ya que “genera menos rechazo que un riñón o un pulmón”, recuerda.

Pros y contras de un tratamiento muy específico

La estrategia de la Universidad de Chicago con su vacuna de funcionamiento inverso tiene otra gran ventaja frente al abordaje actual de las enfermedades autoinmunes. En ocasiones, no queda más remedio que apostar por fármacos inmunosupresores, es decir, medicamentos que deprimen el sistema inmunitario para tratar de evitar los ataques a los propios tejidos. El gran peligro de este método es que el paciente puede quedarse sin defensas frente a infecciones causadas por virus y bacterias o frente a otros problemas. Con esta nueva estrategia no pasaría, porque el sistema defensivo del cuerpo queda intacto, simplemente, se le indica que no debe atacar a una de las moléculas que consideraba peligrosas. De esta manera, la inhibición sería muy específica para algunas enfermedades, entre ellas, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn o la diabetes tipo 1.

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Sin embargo, precisamente por este mismo motivo, el presidente de la SEI ve un problema para la aplicación de esta “vacuna al revés”. Probablemente, sería una buena opción para todas esas enfermedades autoinmunes “organoespecíficas”, es decir, las que están relacionadas con antígeno concreto que se expresa en un tejido u órgano. Por el contrario, también es muy probable “que no sea tan factible desarrollar esa terapia para enfermedades como el lupus o la artritis reumatoide, porque son problemas sistémicos”, es decir, que afectan a todo el cuerpo.

Por su parte, la jefa de Inmunología del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol considera que, si esta estrategia se consolida y los ensayos clínicos ofrecen resultados tan buenos como los realizados en animales, “probablemente servirá para disminuir la enfermedad”, apunta, refiriéndose al caso concreto de la esclerosis múltiple. No obstante, Eva Martínez Cáceres considera mucho más complicado lograr una curación completa. Aunque en ratones haya sido un éxito, este modelo es más simple que la enfermedad humana.