Da igual que seas joven y sano: tus genes decidirán si enfermas grave por coronavirus

Desde el comienzo de la pandemia, todo el mundo se pregunta por qué un mismo virus causa reacciones tan diferentes. Mientras que muchas personas ni se enteran de que están contagiadas, otras acaban en la UCI y miles están falleciendo. Algunos factores de riesgo están claros: la edad avanzada y padecer otras enfermedades hacen que compremos más papeletas para sufrir una versión más grave de Covid-19, pero ser joven y sano tampoco garantiza que vayamos a librarnos.

Los genetistas han pensado que su especialidad tiene mucho que aportar, que las diferentes caras de la enfermedad podrían estar relacionadas con la variabilidad genética entre unos individuos y otros, pues así es en otras enfermedades. ¿Estará pasando lo mismo con el nuevo coronavirus? Para averiguarlo, los expertos han creado The Covid-19 Host Genetics Initiative, una plataforma internacional para impulsar los estudios en pacientes con coronavirus y compartir los resultados. Saber si los genes hacen más vulnerable a un paciente puede ser clave en el pronóstico y en el tratamiento, y acabaría salvando muchas vidas.

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José Pichel

La iniciativa registra ya 127 proyectos en todo el mundo, y ocho de ellos son españoles. El más ambicioso es un consorcio que integra 30 hospitales españoles, dirigido por Ángel Carracedo, investigador de la Universidad de Santiago de Compostela, y Pablo Lapunzina, genetista del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz y director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer). Su propósito es realizar análisis genéticos a 8.000 pacientes en los próximos meses.

De ellos, habrá 7.000 españoles y otros 1.000 del Reino Unido, México, Brasil, Argentina, Uruguay y Colombia que servirán para identificar si los posibles marcadores genéticos que se encuentren son característicos de España o no. En principio, no estudiarán el genoma completo de cada individuo sino ciertos marcadores (lo que técnicamente se denomina 'estudio de asociación del genoma completo' o GWAS, por sus siglas en inglés). Más tarde, ya secuenciarán 300 genomas completos para analizar al detalle las alteraciones encontradas.

“Cuando hablamos de genes, uno piensa en enfermedades raras o en cáncer, pero todas las patologías humanas son el resultante del ambiente y de la persona, y también en las infecciones víricas la genética tiene mucho que decir”, explica Pablo Lapunzina en declaraciones a Teknautas. La información genética de un individuo “puede hacer que su respuesta ante una infección sea distinta e incluso evitar que se infecte”. El caso del VIH es bien conocido, sobre todo desde que en noviembre de 2018 un científico chino anunció que había modificado genéticamente embriones humanos para que fueran resistentes, motivo por el que fue condenado posteriormente.

Con respecto al Covid-19, “estamos ante una infección viral que debería ser banal porque de cada 100 personas, cerca de un 80% están asintomáticos, ni se enteran de que estaban enfermos, un 10 o 15% se sienten griposos y solo un 5% tienen enfermedad grave, así que está claro que la respuesta individual es bien distinta”, señala Pablo Lapunzina.

“Sin duda alguna, las variantes genéticas tienen que ver con el aumento de riesgos o con la protección frente a la enfermedad”, asegura, aunque probablemente la respuesta será muy compleja, la clave no estará en un solo gen. Muchas pequeñas diferencias podrían explicar por qué algunas personas que tienen contacto con el virus desarrollan una enfermedad grave, mientras que la mayoría tienen síntomas similares a los de una gripe o ni siquiera eso. “También es bastante probable que haya personas que directamente ni se infecten aunque estén en contacto con el virus, porque ni pueda entrar a las células, pero esto va a ser más difícil de probar”, asegura.

Según explica, ya hay algunos datos que indican que la población europea podría tener una mayor predisposición a ser atacada por el virus, en particular, “variantes en los receptores ECA de las células con respecto a las poblaciones asiáticas”. Los datos dicen que la mortalidad de China fue muy baja en comparación con la que registra Europa y, “aparte de que las políticas epidemiológicas de control de la enfermedad hayan sido distintas, es probable que estos receptores sean decisivos”, opina.

No obstante, harán falta cientos de miles de pacientes para confirmar que esas sutiles diferencias genéticas protegen o hacen más vulnerables a las personas. El consorcio internacional pretende alcanzar los 150.000. El problema es realizar una selección equilibrada y correcta de los participantes. “Necesitamos tener personas que se han infectado y han sido asintomáticas, y esto hay que comprobarlo con análisis de anticuerpos; también a otras que han estado regular, con fiebre y pocos signos más de enfermedad, y otros que ante la misma situación han estado graves o han fallecido, aparentemente, sin factores de riesgo”, explica.

Joven sano que acaba en la UCI

Todos los proyectos incluidos en The Covid-19 Host Genetics Initiative aportarán una información mínima que sea de utilidad para la puesta en común de los datos, pero cada uno de ellos tiene sus características particulares. Por ejemplo, otro de los españoles se centra en los pacientes menores de 60 años sin otras enfermedades. Liderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB), del CSIC, se centrará en 200 pacientes a la espera de obtener más financiación.

“Nos interesan todos los pacientes, pero obviamente la edad y las patologías previas son más vulnerables incluso a una gripe normal, así que a la hora de hacer un estudio genético, nos podrían inducir a confusión”, comenta Anna Planas, coordinadora de este estudio. “En la población normal, hay polimorfismos o variaciones genéticas que normalmente no comportan ninguna patología, pero frente a una infección vírica, a lo mejor hay personas con una peor capacidad de respuesta y este factor lo podemos identificar mejor si enfocamos el estudio a personas inicialmente sanas”, destaca.

Ya en la primera epidemia de coronavirus, la del SARS de 2002-2003, algunos estudios apuntaron a que tener determinados polimorfismos podía aumentar la susceptibilidad a sufrir formas graves de la enfermedad. Sin embargo, se realizaron con muy pocos pacientes y unas herramientas genéticas casi primitivas en comparación con los medios actuales. “Esto nos animó a pensar que con los avances de hoy en día, podíamos explorar más a fondo esta cuestión”, asegura la investigadora.

En Granada, Marta Alarcón Riquelme, científica del Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo), también se preguntaba por qué la gente joven y de mediana edad desarrollaba la neumonía bilateral que caracteriza la peor versión de Covid-19 y, en particular, por qué en los peores casos se produce una inflamación que complica el estado de los pacientes.

El reto de explicar la inflamación decisiva

De hecho, los médicos coinciden en observar una característica común entre los casos de Covid-19 que han evolucionado mal. Generalmente, en una primera fase, los enfermos tienen síntomas que podrían asimilarse a los de una gripe, pero pasados unos días, algo va mal y el sistema inmune reacciona de forma exagerada, provocando lo que se denomina una 'tormenta de citoquinas', proteínas que deberían combatir la infección pero que en este caso provocan una inflamación de los órganos, especialmente los pulmones.

“Queremos saber si existe algún tipo de predisposición que no sea evidente clínicamente, procesos inflamatorios que podemos detectar en el ADN buscando marcadores de expresión génica a través de lo que se llama la metilación, e identificar posibles asociaciones genéticas que nos hablen de una susceptibilidad a desarrollar una enfermedad más severa”, afirma Marta Alarcón. Por ejemplo, “puedo tener un gen con una variante que hace que se produzcan más citoquinas, de manera que la respuesta va a ser mayor”. Por lo tanto, no se trata de tener o no tener algún gen, sino de cambios cuantitativos.

La clave está en comparar, dentro de los pacientes hospitalizados, a quienes tienen una peor evolución con los que superan mejor la enfermedad. Para ello, el Genyo ya está reclutando a los pacientes y la idea inicial es realizar el estudio con 1.300 participantes, con colaboración de otros genetistas de Valladolid, Barcelona, Málaga y Milán.

Aunque dentro del consorcio internacional “el 90% de los grupos aún no tiene datos”, porque están buscando a los pacientes que puedan participar, Alarcón lamenta las trabas burocráticas que le han impedido acelerar el proceso. “Desgraciadamente, tengo una limitación de 15.000 euros para comprar material. A partir de esa cifra, tengo que abrir una oferta pública que puede tardar y que en este momento no puedo iniciar porque estamos con los plazos administrativos cerrados”. Mientras, “en Estados Unidos, ya van por delante”.

La aplicación de los resultados

Con mayor o menor aportación española, los expertos están seguros de que el conjunto del consorcio internacional aportará datos decisivos para luchar contra el nuevo coronavirus y que los resultados se podrán aplicar en varios frentes. Por ejemplo, “si una persona se pone mala, con un estudio genético sabríamos en 24 horas si su riesgo es alto o bajo, y en función de eso podríamos decidir su ingreso, su seguimiento o incluso analizar el riesgo que corren sus familiares”, comenta Lapunzina.

Por otra parte, la información genética también puede ser decisiva en el tratamiento. Primero, en la búsqueda de nuevos compuestos o de fármacos que ya estén en el mercado y se puedan reutilizar. Por otra, para orientar la medicación de cada paciente. De hecho, algo parecido sucedía hasta hace poco tiempo con la hepatitis C —antes de que los nuevos tratamientos estuvieran disponibles—: se estudiaban los marcadores genéticos de los pacientes para saber quiénes iban a responder a los tratamientos disponibles. Era un estudio sencillo que costaba 16 euros y anticipaba el efecto de los fármacos.

“Hoy en día, un paciente ingresa y 'a priori' no se puede saber si al cabo de cuatro días se irá a su casa o tendrá que ingresar en la UCI, no hay nada que pueda predecirlo”, apunta Anna Planas. Sin embargo, tras estos estudios, “en una situación ideal, encontraríamos un gen clave y sabríamos que las personas que tuvieran algunas variantes del mismo serían más susceptibles de desarrollar una enfermedad más grave”. La realidad será más complicada, pero la investigadora del CSIC cree que podría llegar a realizarse “un test a la población general con una gota de sangre”, sabiendo que “si una persona tiene un determinado polimorfismo, forma parte de la población que hay que proteger”.

El investigador del INGEMM cree que esto, además, podría ser revolucionario en relación con las políticas epidemiológicas. “Por el momento, estamos hablando de forma teórica, pero si tuviésemos a toda la población estudiada, sabríamos qué porcentaje está en riesgo”, apunta. En ese sentido, cabría la posibilidad de desarrollar una estrategia epidemiológica que no pasara por un confinamiento “a ciegas” como el actual, ya que “no sabemos cuáles son los biomarcadores que hacen que pasemos la infección asintomáticamente y cuáles son los que hacen que estemos en grave riesgo”, sino que podría hacerse de forma mucho más selectiva.

No obstante, no todo estará en los genes. Por ejemplo, entre las diferencias poblacionales, está el hecho de que los hombres acumulan muchos más casos graves y fallecimientos. Los investigadores no descartan que los análisis genéticos masivos den alguna respuesta, pero creen que lo más probable es que no tenga nada que ver. “Hay muchas variables, los hombres suelen tener más sobrepeso, hipertensión y diabetes. Y seguramente hay un factor hormonal, parece ser que los estrógenos de las mujeres protegen un poco más. Si quitas todos esos factores, es probable que la diferencia genética entre hombres y mujeres no aporte mucha diferencia”, señala Lapunzina.