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Un nuevo mecanismo genético explica los gigantes más altos de la historia
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CIENCIA CURIOSA

Un nuevo mecanismo genético explica los gigantes más altos de la historia

Un nuevo estudio del CSIC resuelve que se trata de una mutación del cromosoma X-LAG que desencadena una sobreexpresión del gen GPR1010, un estimulador de la hormona del crecimiento

Foto: Robert Wadlow, el gigante más famoso del mundo, junto a su padre. (Wikipedia)
Robert Wadlow, el gigante más famoso del mundo, junto a su padre. (Wikipedia)

A sus 22 años, medía 2,72 metros y pesaba 222 kilos. Robert Pershing Wadlow, más conocido como Alton Giant ("el gigante de Alton"), pasó su infancia siendo el más alto de la clase. Sin embargo, pronto notó que su vertiginoso crecimiento (a los 8 años ya medía 1,83 metros), no era para nada normal. Sus extremidades se agarrotaban, perdiendo sensibilidad, y necesitaba férulas para poder caminar. Su fama se extendió en Illinois y por todo el país, pues era un caso extremadamente raro y notable de gigantismo.

"El gigante de Illinois murió por una ampolla en el pie después de caminar todo el día por la primera nieve del invierno", canta en su honor el grupo The Handsome Family en una preciosa canción hecha para él. Así es, el 15 de julio de 1940, Wadlow moría en el hospital después de que los médicos hubieran intentado hacerle una transfusión de sangre para quitarle la enorme ampolla en el tobillo. Más de 30.000 personas acudieron a su funeral, siendo muy querido por el pueblo. El ataúd en el que descansa medía 3 metros de largo (fue fabricado expresamente para él), pesaba media tonelada y fue enterrado en una cripta de cemento sólido para que su cuerpo no fuese robado ni profanado. En el videoclip de la canción podemos ver algunos de los momentos más célebres de su vida.

Ahora, tantas décadas después de su muerte, la ciencia ha hallado una explicación genética de por qué se produce el gigantismo, que en el caso de Wadlow se creía que era por una hipertrofia de la glándula pituitaria. Investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, CSIC-UPO) han participado en un estudio internacional que muestra que los pacientes con el cromosoma X-LAG presentan una anomalía genética que altera físicamente una región del cromosoma X, lo que desencadena una sobreexpresión del gen GPR1010, un estimulador de la secreción de la hormona del crecimiento (Growth Hormone o GH).

Gracias a este descubrimiento, publicado en el 'American Journal of Human Genetics', los científicos pueden comprender por qué se dan los casos de sobrecrecimiento como el de Wadlow, además de abrir la puerta a entender mejor otras patologías genéticas que permanecen sin explicación. "La investigación en los últimos años ha revelado que el genoma está muy organizado a nivel local en unidades genómicas, denominadas Dominios de Asociación Topológica (TAD)", explican desde el CSIC en nota de prensa. "Estas unidades están aisladas por límites que facilitan ciertas interacciones entre genes y potenciadores, al tiempo que disminuyen las interacciones fuera del TAD".

La TADopatía

Así, en personas con el cromosoma X-LAG, "una duplicación interrumpe el TAD normal alrededor del gen GPR101, reconectándolo para interactuar con nuevos potenciadores, creando así un nuevo TAD (neoTAD)", explican los científicos. Este estudio, desarrollado en colaboración con el Hospital de Investigación Humanitas (Milán, Italia) y el Centro Hospitalario Universitario de la Universidad de Lieja (Bélgica), es el primero en demostrar que un mecanismo patológico llamado TADopatía causa una enfermedad en endocrinología.

El sistema endocrino es muy complejo y los cambios genéticos sutiles durante el desarrollo pueden tener consecuencias para el crecimiento corporal, el metabolismo o la fertilidad

"Estos TAD y sus límites representan un marco novedoso para identificar los mecanismos de la enfermedad genética", asegura Martin Franke, investigador del CABD y autor principal del estudio. "En lugar de que las mutaciones alteren la secuencia de un gen, las duplicaciones o deleciones que interrumpen los límites de TAD pueden reorganizar los TAD (TADopatías). Luego, los genes entran en contacto con secuencias reguladoras llamadas potenciadores que normalmente regulan otros genes, un mecanismo llamado 'secuestro de potenciadores'. La TADopatía subyacente en X-LAG crea un neoTad para GPR101".

Franke y su equipo describieron por primera vez el fenómeno de los neoTAD como la causa de una forma rara de defectos congénitos de las extremidades. "Cuando hablamos por primera vez de X-LAG, nuestra atención se centró de inmediato en el concepto de neoTAD y nos intrigó que el mecanismo descubierto en una enfermedad rara pudiera explicar potencialmente X-LAG".

Foto: Ulises dando vino a Polifemo (Fuente: iStock)

El concepto de formación de neoTAD llevó a los investigadores a examinar la arquitectura local de la cromatina en pacientes con X-LAG, la cual es una forma pediátrica única de gigantismo que se ha descrito en solo 40 pacientes de todo el mundo, entre los que está Robert Wadlow. "Desde nuestro descubrimiento de X-LAG en 2014 y nuestra posterior descripción de GPR101 como un poderoso estimulador de la secreción de la hormona del crecimiento, nos desconcertó cómo una simple duplicación del gen GPR101 podría conducir a enormes aumentos en los niveles de proteína GPR101 en los tumores de pacientes con X-LAG", afirma por su parte Adrian Daly, del Centro Hospitalario Universitario de Lieja, Bélgica. "Este nuevo hallazgo sobre GPR101 y su desregulación por la formación de neoTAD responde a esta importante pregunta".

Por tanto, una mejor consciencia del papel de la alteración del límite TAD en la enfermedad ayudará a abordar otros trastornos genéticos no resueltos. Según Giampaolo Trivellin, del Hospital de Investigación Humanitas de Milán, "si bien X-LAG es, hasta donde sabemos, la primera TADopatía descrita en endocrinología, creemos que no será la última. El sistema endocrino es muy complejo y los cambios genéticos sutiles durante el desarrollo pueden tener consecuencias masivas para el crecimiento corporal, el metabolismo y la fertilidad. Saber ahora que la interrupción de la topología normal del ADN puede explicar el X-LAG significa que podemos usar este paradigma para explotar la regulación del gen GPR101 y también buscar nuevas TADopatías en endocrinología".

A sus 22 años, medía 2,72 metros y pesaba 222 kilos. Robert Pershing Wadlow, más conocido como Alton Giant ("el gigante de Alton"), pasó su infancia siendo el más alto de la clase. Sin embargo, pronto notó que su vertiginoso crecimiento (a los 8 años ya medía 1,83 metros), no era para nada normal. Sus extremidades se agarrotaban, perdiendo sensibilidad, y necesitaba férulas para poder caminar. Su fama se extendió en Illinois y por todo el país, pues era un caso extremadamente raro y notable de gigantismo.

Ciencia Genética Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Internacional
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