Terapia celular: los CAR-T cambian el pronóstico de las enfermedades oncohematológicas

Desde hace tiempo, la terapia celular se ha revelado eficaz para el tratamiento de muchas enfermedades oncohematológicas, y el mejor ejemplo de ello lo tenemos en el éxito del que popularmente conocemos como trasplante de médula ósea (aunque su nombre preciso sea trasplante de progenitores hematopoyéticos o TPH). Pero, muy recientemente, se han incorporado al arsenal terapéutico los medicamentos con células CAR-T, que han supuesto una revolución en el tratamiento de algunas de estas enfermedades y que permiten que pacientes en estado crítico, incurables, puedan llegar a tener una expectativa de años, tal y como se ha podido comprobar en el último congreso de la American Society of Hematology (ASH).

Es una revolución terapéutica que requiere de procedimientos complejos. Por ello, en noviembre de 2019, y adelantándose a la llegada de los medicamentos CAR-T, en el pleno del Consejo Interterritorial se aprobó un nuevo Plan de Abordaje para gestionar las Terapias Avanzadas. Ahora, dos años después de su implementación, es el momento de hacer balance, valorar sus logros y plantearse qué retos conviene abordar para mejorar el éxito futuro de estas terapias.

De todo ello se ha hablado en el transcurso de la segunda de tres mesas redondas, organizadas por El Confidencial en colaboración con Gilead, bajo el título ‘El futuro de las terapias avanzadas’. En ella han intervenido la doctora Lola Caballero, jefa de la Sección de la Unidad Clínica y de la Unidad de Trasplante del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca; el doctor Enrique Ocio, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander); el doctor Jose Antonio Pérez, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Virgen del Rocío (Sevilla), y la doctora Antonia Sampol, jefa del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Son Espases (Mallorca).

Puesto que se trata de una terapia novedosa, de un nuevo modo de abordar estas enfermedades, es fundamental explicar en qué consisten. La primera clave está en el término ‘terapias avanzadas’, ha explicado el doctor Pérez Simón: “Si el trasplante de médula es terapia celular porque se utilizan células -propias o de donante- para curar al paciente, ahora hemos dado el salto de terapia celular a terapia avanzada, porque en ella producimos modificaciones genéticas o hacemos cultivos in vitro que modifican sustancialmente las características de esas células”.

La curación es posible

Así, la idea es manipular estas células y ‘entrenarlas’ para que combatan el tumor. Para ello, ha señalado el doctor Ocio, "extraemos del paciente linfocitos T, los modificamos en el laboratorio y, una vez que ya saben cómo actuar, se los volvemos a trasfundir al paciente. Son medicamentos vivos".

Es un cambio de concepto, y los resultados son más que prometedores. Así lo habían reflejado los dos ensayos pivotales en fase 2, “y lo han corroborado los datos en vida real”, ha destacado la doctora Caballero. “Son unos datos que nos hablan de que en torno a un 35-40% de pacientes que tenían un muy mal pronóstico han conseguido estar libres de enfermedad a los 12 meses. Eran incurables, y muchos están curados; es decir, lo que reflejaban los ensayos era real”. Ahora bien, ha advertido, “las expectativas no son que el cien por cien se cure. Eso es algo que hay que tener muy presente y debemos ser cautos a la hora de transmitírselo a los pacientes”.

También la doctora Sampol ha mostrado su confianza en esta nueva estrategia: “Se trata de una terapia disruptiva para pacientes que tenían muy bajas posibilidades de sobrevivir, en los que habían fracasado todas las anteriores opciones terapéuticas. Es cierto que aún falta seguimiento y resultados a más largo plazo, pero hemos obtenido curaciones y muy buenas respuestas”.

Un procedimiento complejo

La manipulación de estas células, su entrenamiento, no es sencilla. Tampoco lo es el gestionar las complicaciones que pueden surgir tras su infusión en el paciente. “Obtener un medicamento CAR-T es enormemente complejo, estamos hablando de modificaciones genéticas. Además, se asocia a un perfil de complicaciones muy específicas que requieren un tratamiento muy particular”, ha expresado el doctor Pérez Simón, para añadir que, además, es preciso un abordaje multidisciplinar: hematólogos, intensivistas, inmunólogos, infecciosos, farmacéuticos, enfermería…

Todas estas dificultades propiciaron que, en noviembre de 2019, antes de la llegada de los CAR-T, se aprobara un Plan de Abordaje para gestionar las Terapias Avanzadas. Se trató de una iniciativa clave que sirvió para protocolizar y sentar las bases de estos complejos procedimientos y, en aquel momento, se acreditaron nueve hospitales como centros CAR-T para el tratamiento de pacientes adultos.

Transcurridos dos años, es el momento del balance. Los expertos coinciden en que la primera valoración es “muy positiva”, y en que todos los sectores implicados, desde el Ministerio de Sanidad a las comunidades autónomas y los hospitales, han trabajado de manera conjunta y eficaz, con buenos resultados. Eso no quiere decir que el plan no sea susceptible de mejoras y, en este sentido, el concepto clave es el de accesibilidad. “Una vez que hemos cogido experiencia, es el momento de hacerlo más accesible”, ha señalado el doctor Pérez Simón. “Se trata de facilitar al paciente su acceso a estas terapias y favorecer la derivación”.

Para entender en qué consiste este tipo de derivación, hay que recordar que en España hay solo nueve hospitales en los que se aplican estas terapias en pacientes adultos. Cuando un médico de una comunidad en la que no hay ninguno de estos centros identifica a un paciente que pueda ser candidato a recibir este tratamiento, debe contactar con otro centro que se lo puede facilitar. A partir de ahí, comienza un proceso en el que se solicita la intervención desde la comunidad autónoma al comité de expertos del Ministerio. “Son múltiples pasos, todos ellos muy importantes -ha destacado la doctora Caballero-. La cuestión es que la media, desde que se identifica al paciente y se inicia el procedimiento, hasta que se le puede aplicar el tratamiento, es de 47 días. Y un retraso puede ser fatal”.

Efectivamente, todos los expertos han insistido en recordar que nos encontramos ante enfermos que llegan a este punto en una situación extremadamente delicada. Y todo el proceso -no solo burocrático, sino también de evaluación, biopsias, estudios clínicos...- requiere de un engranaje perfecto. “Los pacientes están muy enfermos, y tenerlos que derivar a otra comunidad hace todavía más complejo el proceso”, ha señalado la doctora Sampol. Ella ejerce en Baleares, comunidad que no cuenta con ningún centro CAR-T. “Hay que enviar a los pacientes en avión, y posiblemente hoy el grado de experiencia sea suficiente para que se amplíe el número de centros”.

También el doctor Ocio ha querido incidir en la situación de los pacientes: “No es solo su estado de salud; es también su situación socioeconómica y familiar la que dificulta en ocasiones su traslado a otras comunidades”. En este sentido, todos han coincidido en que ha llegado el momento de plantearse el aumento de número de centros CAR-T. Hasta ahora, ha apuntado el doctor Pérez Simón, “son todos los que están, pero no están todos los que son. Hay centros que no fueron designados y que tienen el mismo nivel de excelencia, por lo que podrían perfectamente incorporarse a la cartera. Pero la clave de todo esto va a estar en función de la demanda, y esta variará en función de los cambios en las indicaciones”.

Nuevas indicaciones

Se trata de un punto clave que, además, nos da una visión del futuro que pueden tener estas terapias. Hasta el momento, las indicaciones para la utilización de las terapias CAR-T son la leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria o en recaída en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad, y el linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

Se trata de dos indicaciones muy concretas, pero, a la vista de los resultados expuestos en los principales congresos de hematología, el americano y el europeo (ASH, EHA), y teniendo en cuenta especialmente los datos de vida real, todo apunta a que el número de pacientes que se va a poder beneficiar de ese tratamiento continuará creciendo. En este sentido, es previsible que estas terapias puedan extenderse a otras hemopatías malignas y en fases más precoces de la enfermedad.

“En los últimos congresos ya se han presentado estudios que nos hablan de nuevas indicaciones, como por ejemplo en el mieloma o en el linfoma folicular, así como en líneas más precoces”, ha señalado la doctora Caballero. Ya no se trataría, por tanto, del último cartucho, sino de comenzar antes la administración. “Y quién sabe si, en el futuro, no serán estos medicamentos los que utilizaremos desde el principio…”, vaticina el doctor Ocio.

Todo apunta a que, con la incorporación de nuevas indicaciones, la demanda de los CAR-T va a crecer y, por tanto, se hará aún más importante la designación de nuevos centros que tengan en cuenta criterios geográficos. De hecho, se acaba de abrir una nueva ronda y, en breve, el Ministerio decidirá cuántos se abrirán y dónde.

Entretanto, la investigación no cesa, han apuntado todos los expertos. Se trabaja especialmente en identificar los factores que hacen que determinados pacientes no respondan adecuadamente a estas terapias. “Hay que tener en cuenta que estamos con pacientes que ya han recibido de todo, y sus células ya están en una situación muy difícil. Hay que trabajar sobre el sistema inmunológico, utilizar distintas combinaciones… Desde luego, cuanto antes se puedan llevar a cabo, sin dejar que la salud del paciente se deteriore tanto, más fácil será que se curen”, ha concluido el doctor Ocio.