Del cáncer al colesterol: la tecnología de las vacunas del covid revoluciona la medicina

El éxito de las vacunas de ARN mensajero contra el covid quedará como un hito en la historia de la medicina. Jamás se había comercializado una vacuna con esta tecnología, pero Pfizer y Moderna consiguieron desarrollarlas en pocos meses y proteger a miles de millones de personas. Para algunos, esta extraordinaria rapidez ha sido motivo de desconfianza, pero en realidad esa línea de investigación no comenzó con la pandemia, sino varias décadas antes. Y tampoco acabará cuando dejemos atrás esta pesadilla: las moléculas de ARN ya están revolucionando la lucha contra todas las enfermedades.

Por supuesto, esta tecnología se está aplicando en el desarrollo de otras vacunas contra enfermedades infecciosas, como el zika y el sida, pero también en nuevos medicamentos. Las terapias basadas en ARN están llamadas a combatir el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, el colesterol y hasta las enfermedades raras más insospechadas. Una revisión de estudios publicada por 'Nature' ya encontró en 2020 más de 400 proyectos en el mundo: el 63% aún se encontraba en fase preclínica (antes de ser probados con personas), pero un 32% ya estaba en las fases 1 o 2 de ensayos clínicos y un 3% había llegado a la fase 3. Es más, algunos fármacos ya están aprobados y en uso.

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Es el caso de Nusinersen, un tratamiento contra la atrofia muscular espinal; el Patisiran, frente a la amiloidosis hereditaria por transtiretina, y el Eteplirsen, destinado a la distrofia muscular de Duchenne. Todas son enfermedades raras y todos estos nuevos fármacos fueron aprobados por las agencias reguladoras antes de la pandemia y están basados en ARN. Los expertos creen que el éxito de las vacunas supondrá el salto definitivo para que las farmacéuticas apuesten por estas terapias frente a enfermedades más comunes.

¿De qué estamos hablando exactamente? El ARN o ácido ribonucleico es una molécula similar al ADN, pero más sencilla. En el caso de las vacunas del covid, “el ARN es la receta para que las células fabriquen la proteína S del virus, de manera que generamos anticuerpos contra ella”, recuerda Lourdes Ruiz Desviat, directora del Cetro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid y el CSIC), en declaraciones a Teknautas. Sin embargo, además de activar el sistema inmunitario, el ARN, simplemente, “puede llevar la receta para fabricar una proteína que falta y es necesaria”. Esto sucede, por ejemplo, en enfermedades genéticas en las que una mutación provoca la ausencia de una proteína esencial para el organismo.

De las enfermedades raras a las comunes

Hasta aquí estaríamos hablando del ARN mensajero, la receta para fabricar proteínas. Sin embargo, existen otros tipos de ARN, más pequeños, que no llevan una receta completa para fabricar proteínas, pero sirven para 'corregir' las instrucciones erróneas que tienen las células. Es decir, que podrían aumentar la producción de proteínas que resultan terapéuticas o silenciar otras que provocan daños. Por el momento, esta estrategia se ha empleado principalmente frente a enfermedades raras (según la definición de la Unión Europea, las que afectan a menos de una persona por cada 2.000 habitantes), pero ya están cambiando muchas vidas.

Por ejemplo, “los niños que sufren atrofia muscular espinal en sus formas más severas fallecen a los dos años si no tienen tratamiento”, comenta Ruiz Desviat. El éxito del nuevo fármaco (que fue aprobado en 2016 y ya está disponible en España) es rotundo, porque los menores sobreviven y tienen un desarrollo relativamente normal. El grupo de la directora del CBMSO trabaja en otras patologías muy poco frecuentes, en concreto, enfermedades metabólicas hereditarias, provocadas por un tipo de mutaciones que también pueden corregirse con esta estrategia.

Frente al viejo argumento de que las compañías farmacéuticas no invierten en enfermedades raras porque el bajo número de pacientes impide que la investigación sea rentable, en los últimos años los Estados han tratado de incentivar estos estudios a través de una serie de ventajas económicas. Además, en el caso de las enfermedades de origen genético son tratamientos de por vida financiados por los sistemas nacionales de salud a un alto precio, así que al final les sale rentable. En 2019, las ventas de Nusinersen (de Biogen y de Ionis) alcanzaron los 4.700 millones de dólares.

Sin embargo, las vacunas contra el covid suponen el impulso definitivo, el gran salto que hace que la apuesta por el ARN se traslade también a las enfermedades más prevalentes, así que los expertos creen que en los próximos años la revolución terapéutica va a ser generalizada. Los fármacos más corrientes, como los destinados a controlar los niveles de colesterol, pueden ser sustituidos por los nuevos. Por ejemplo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) le ha dado luz verde recientemente al Inclisirán (o Leqvio, según el nombre comercial de Novartis), destinado a la hipercolesterolemia o dislipemia mixta. “Puede ser el primer fármaco de ARN vendido masivamente a nivel mundial”, apunta la experta. Las estatinas, sustancias utilizadas hasta ahora, “tienen los días contados” por sus efectos secundarios, mientras que las nuevas moléculas no los tienen y, además, son “fáciles de diseñar y sintetizar y tienen una relación de costo-efectividad muy buena para su fabricación a gran escala”.

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En realidad, el gran reto para el desarrollo de terapias de ARN es llevarlas hasta el lugar donde nos interesa. “Uno de los problemas de este tipo de moléculas es que nuestro propio organismo las degrada, las identifica como material exógeno y las elimina, e incluso se degradan en condiciones ambientales normales. Es necesario protegerlas y transportarlas a las células diana”, explica María de la Fuente, directora de la Unidad de Nano-Oncología del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS). Las vacunas del covid han resuelto muy bien esta cuestión a través de nanopartículas lipídicas: “La fórmula consiste en una serie de lípidos que atrapan de forma eficiente el ARN y lo liberan en el organismo en su forma activa”.

La investigación del ARN terapéutico en España

A través de su grupo de investigación y de la 'spin-off' Diversa Technologies, su objetivo es diseñar ese tipo de vehículos que son capaces de transportar el ARN a su lugar de acción, pero que pueden tener características diversas y estar formados por otros materiales. “Nosotros tenemos una tecnología patentada que es óptima para la asociación y liberación de diferentes moléculas terapéuticas en las células, entre ellas, la liberación de ARN mensajero. Tanto el desarrollo de estas moléculas como los vehículos para transportarlas han avanzado en paralelo, no se entendería una sin la otra, así que es un campo importantísimo para el desarrollo de vacunas y medicamentos”, comenta.

¿Qué pasa en el caso del cáncer? “Hoy en día, es posible analizar los tumores y ver qué los diferencia de las células normales”, afirma. Esta información se puede utilizar para desarrollar vacunas, ya que el ARN mensajero puede codificar antígenos específicos de un tumor. En este caso, también se puede hablar de 'vacuna', porque la idea es estimular el sistema inmunitario del paciente con proteínas características de las células malignas, de forma que las ataque. De hecho, “la inmunoterapia es una de las grandes revoluciones en oncología y todo lo que vaya en esa dirección tiene muchísimo potencial”.

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En el ámbito de la oncología, los nanomedicamentos no son una novedad, pero María de la Fuente está convencida de que el éxito de las vacunas de ARN ha marcado un hito que tendrá repercusiones en la lucha contra el cáncer. “Son moléculas que han tenido dificultades para poder llegar al ámbito clínico, pero ahora estamos muy contentos porque se ha demostrado el valor real de una tecnología que llevamos reivindicando años y por fin se ha hecho visible”, asegura la investigadora del IDIS y del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.

Al igual que Diversa Technologies, cada vez hay más empresas que tratan de abrirse camino en este campo y muchas intentan especializarse en patologías concretas. Por ejemplo, la 'spin-off' de la Universidad de Valencia ARTHEx Biotech se dedica al ARN terapéutico destinado a enfermedades neuromusculares. “En España, no somos líderes a nivel internacional, pero nuestra contribución es importante, sobre todo en enfermedades genéticas y agentes que sirven de vehículo para las moléculas”, destaca la directora del CBMSO.