La terapia contra el cáncer que está salvando casos desesperados: ¿por qué no llega a todos?

Los casos de éxito se van acumulando. Pacientes en los que no han funcionado los tratamientos habituales superan el cáncer. Hace días fue noticia Paulo Peregrino, un brasileño de 61 años diagnosticado de linfoma en 2018: nada pudo hacer por él la quimioterapia ni el trasplante de médula ósea, pero ahora una nueva terapia ha logrado la remisión completa del tumor en tan solo en un mes. La imagen de su resonancia magnética, ahora sin manchas, es reveladora. Aunque él es uno de los primeros afortunados en Latinoamérica, cada vez hay más enfermos oncológicos al borde del abismo que están salvando la vida en todo el mundo, incluyendo muchos españoles. No se debe a ningún milagro, sino a una alternativa farmacológica que apuesta por reforzar el sistema inmunitario y que se conoce como CAR-T.

El nombre procede de las siglas en inglés para la “terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos”, y ya se aplica en varios tumores de la sangre: linfoma B de células grandes, linfoma de células de manto, mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda. En España, comenzó a administrarse a partir de 2018 en algunos hospitales pioneros, pero desde el año pasado la lista ya incluye 15 centros capaces de ofrecer el nuevo tratamiento y de realizar ensayos clínicos. Pero, si las CAR-T resultan tan exitosas, ¿por qué no se aplican ya de manera generalizada?

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En realidad, aunque hablamos de una nueva opción farmacológica, las CAR-T “no tienen nada que ver con el concepto de medicamento corriente”, explica a El Confidencial Fermín Sánchez-Guijo, experto del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y jefe de la Unidad de Terapia Celular y Medicina Regenerativa del Hospital Universitario de la capital salmantina. El tratamiento pasa por extraer linfocitos T del propio paciente, enviarlos a una unidad de producción celular e insertarles un receptor quimérico por medio de ingeniería genética. Al volver a infundir estas células del sistema inmunitario en la misma persona, se dirigen directamente a combatir las células tumorales.

Cómo funcionan las CAR-T

“Los linfocitos T son las células más importantes a la hora de defendernos de gérmenes, sustancias extrañas y células tumorales”, comenta el investigador. En este caso, el receptor hace que reconozcan de forma específica un antígeno que solo está presente en las células del cáncer. Así, las de leucemias y linfomas expresan el antígeno CD19. En el caso del mieloma múltiple, es el BCMA. Al apuntar directamente al enemigo, se evitan muchos efectos secundarios. Además, estas nuevas células reprogramadas producen una respuesta inmune que se mantiene en el tiempo, ya que “persisten y se multiplican dentro del individuo”, de manera que una sola dosis sigue siendo efectiva años después, como se ha comprobado en algunos de los primeros pacientes beneficiados por esta innovación.

Por el momento, esta opción solo está disponible para enfermos oncológicos resistentes a los tratamientos habituales. En los tumores hematológicos, el procedimiento que hasta ahora ha tenido mayor tasa de curación es el trasplante de médula ósea (o trasplante de progenitores hematopoyéticos). Sin embargo, no siempre es posible o resulta eficaz. A día de hoy, las CAR-T suponen “un cambio total para los que no podían recibir un trasplante o no han respondido a otros tratamientos”. En algunos casos, en función de la enfermedad concreta y del producto aplicado, la respuesta llega al 90%. En otros, se acerca al 60%, una cifra nada desdeñable para quienes ya no parecían tener alternativa.

En cualquier caso, “queda mucho camino por recorrer, de momento solo se ha usado en la última fase de la enfermedad, pero ya se están evaluando en etapas más precoces”, comenta el experto del Hospital Universitario de Salamanca, uno de los pioneros en España. En ese sentido, el futuro parece prometedor, porque algunas de estas terapias en fase experimental están demostrando ser potencialmente más eficaces que las ya disponibles. Sin embargo, “los procesos regulatorios y los ensayos clínicos llevan su tiempo”, recuerda.

"De momento, solo se ha utilizado en últimas fases, ahora se estudia utilizarlo de forma más precoz"

El problema de los costes

La cuestión es que, si las CAR-T resultan tan prometedoras, ¿por qué no se pone toda la carne en el asador, de manera que se beneficien todos los pacientes oncológicos? El ejemplo del covid, cuando la comunidad científica internacional se volcó para encontrar soluciones y se obtuvieron vacunas en tiempo récord, podría hacernos creer que es posible. “Siempre hay posibilidad de acelerar plazos y procedimientos, pero no podemos confundir una medicina de emergencias con una medicina reglada”, destaca Sánchez-Guijo. En 2020, “todo el mundo puso el foco en la investigación del nuevo coronavirus, pero ahora no podemos mantenerla en una sola cosa”, especialmente porque otras enfermedades, como las neurológicas o las cardiovasculares, también exigen una atención preferente.

En ese sentido, el aspecto económico es clave. “Probablemente, los costes, hoy por hoy, no sean asumibles por los sistemas sanitarios”, comenta Felipe Prosper, director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra, otro de los grandes especialistas del país. A pesar de que los nuevos tratamientos de quimioterapia, que combinan muchos fármacos, también han elevado su precio en los últimos tiempos, las CAR-T lo multiplican hasta seis veces. Aunque la cifra concreta depende de diversos factores, a grandes rasgos y como media, la primera opción podría rondar los 100.000 euros y la segunda, los 600.000 euros.

Por otra parte, aunque los tratamientos son aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), cada país tiene que negociar el precio para su sistema sanitario y, en ese proceso, se produce un retraso significativo que puede rondar los 500 días en el caso de España. Según los hematólogos, esto hace que a veces dispongan del tratamiento dentro de ensayos clínicos pero que, una vez aprobado, pasen muchos meses o años hasta que, de nuevo, puedan ofrecérselo a otros como producto comercial.

Por el momento, los hospitales españoles pueden acceder a dos terapias comerciales, pero la EMA ya ha aprobado otros productos CAR-T que deberían sumarse próximamente. En este caso, España ha buscado un sistema diferente al habitual, ya que paga por resultados. Parte del precio se abona al administrar el tratamiento al paciente, pero otra se desembolsa únicamente si los resultados son favorables a los 18 meses. No obstante, hay una tercera opción: el Hospital Clínic de Barcelona ha desarrollado una terapia CAR propia que ha obtenido una autorización de uso de medicamentos de terapia avanzada por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Esta doble vía refleja la particular situación de esta innovadora terapia, un caso único en el ámbito médico. “El desarrollo de las CAR-T nace de la investigación académica y esta sigue jugando un papel fundamental”, asegura el experto de la Clínica Universidad de Navarra. “Después, la industria vio el potencial y puso la financiación necesaria para los ensayos clínicos, pero siguen conviviendo los CAR-T comerciales derivados de las farmacéuticas con los generados por instituciones académicas; y los hospitales con la tecnología necesaria pueden fabricar estos medicamentos”, explica. Desde el punto de vista regulatorio y del desarrollo de productos, es “una situación compleja”, pero es posible que “contribuya a favorecer que estos medicamentos sean más asequibles económicamente”. De hecho, el tratamiento del Hospital Clínic es sensiblemente más barato que las otras dos opciones comerciales y solo está disponible en España.

Cuando esta innovadora terapia comenzó a aplicarse en un grupo selecto de hospitales españoles, poco antes de la pandemia, las células de los pacientes tenían que ser enviadas a EEUU. En la actualidad, las compañías farmacéuticas han extendido su capacidad de fabricación a Europa, pero los linfocitos T tardan entre tres y cuatro semanas en ser enviados y volver reprogramados, listos para regresar al cuerpo del que proceden y luchar contra el cáncer. “En el futuro vamos a disponer de mayor capacidad de producción en los centros hospitalarios, pero todavía estamos a medio camino”, comenta el hematólogo del IBSAL.

El doble hándicap en los tumores sólidos

Al margen de los problemas económicos y administrativos, el otro gran hándicap para la generalización de esta opción terapéutica es meramente científico. La eficacia demostrada en tumores de la sangre no parece replicarse en otros tipos de cáncer. “No hay ninguna duda de que las CAR-T han llegado para consolidarse como tratamiento hematológico”, comenta Prosper, “pero en los tumores sólidos los resultados no son tan espectaculares, habría que mejorar tanto los tratamientos como los efectos adversos antes de que lleguen a ser una realidad clínica”.

En la mayor parte de los tumores no existen marcadores selectivos en la membrana de las células que no esté presentes también en tejidos sanos. “Esto es una gran diferencia con los tumores hematológicos”, señala Sánchez-Guijo. Por ejemplo, “CD19 se encuentra exclusivamente en los linfocitos B, no en otras células”. Por el contrario, no existen antígenos así de específicos en cánceres tan prevalentes como el de pulmón o el de mama, así que a priori será muy difícil desarrollar tratamientos eficaces y selectivos con células CAR-T.

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La segunda gran diferencia es que, en el caso de los linfomas, las leucemias o los mielomas, las células CAR-T reprogramadas encuentran su objetivo fácilmente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, en los tumores sólidos se enfrentan a barreras que impiden la identificación de las células tumorales y a “un ambiente hostil que tiende a inhibirlas”, señala el experto de la Clínica Universidad de Navarra. Por eso, “parte de las investigaciones que se están desarrollando pasan por modificarlas o usarlas en combinación con otros fármacos”, pero la tarea aún parece muy compleja.

Por el contrario, existe una gran oportunidad más allá del ámbito oncológico. Dado el funcionamiento de las CAR-T, los expertos están convencidos de que pueden ser muy útiles frente a otras enfermedades. En particular, el foco de atención está puesto en patologías autoinmunes como el lupus. En estos casos, el propio sistema inmunitario ataca a las células sanas, así que este tratamiento puede actuar de una manera similar a como lo hace contra las células de tumores hematológicos. Los primeros ensayos clínicos están siendo prometedores. Algunos tipos de fibrosis, caracterizados por el excesivo desarrollo de ciertos tejidos como consecuencia de procesos inflamatorios, también podrían ser tratados de esta manera.

En España, la Red Española de Terapias Avanzadas (TERAV) sirve para coordinar la investigación en este campo. “Está claro que en los próximos años vamos a ver un incremento tremendo de medicamentos de terapia génica y de terapia celular”, comenta Sánchez-Guijo en referencia a que las CAR-T combinan las dos características. “Participamos en muchos ensayos y dentro de Europa estamos bien posicionados”, señala su colega de la Clínica Universidad de Navarra, “pero a nivel global estamos claramente por detrás de EEUU y China”.