El hito que cambia la historia de la medicina: ¿viviremos pronto con órganos de cerdo?

"Quiero vivir”, afirmó David Bennett, “es mi última opción”. Un paciente de 57 años con una enfermedad cardiaca terminal aceptaba con esas palabras recibir un trasplante que ya es historia de la medicina. La Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, en Baltimore (EEUU) hizo público este lunes que tres días antes un equipo dirigido por el cirujano Bartley Griffith había logrado por primera vez trasplantar un corazón de un cerdo modificado genéticamente a una persona. El enfermo había sido descartado para recibir un trasplante convencional. Una autorización extraordinaria de uso compasivo de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) dio paso a esta posibilidad, cuyo resultado era incierto, pero que de momento ha funcionado: no se ha producido un rechazo inmediato y el receptor del órgano se encuentra en buen estado, bajo vigilancia médica.

Este avance parece inaugurar la era de la xenotrasplantes, es decir, los trasplantes de órganos procedentes de animales. En septiembre de 2021 ya se había dado un paso importante: una clínica de Nueva York consiguió trasplantar un riñón de cerdo transgénico a una mujer que había sido declarada en muerte cerebral. El nuevo órgano, que se colocó en una pierna para observar mejor su funcionamiento, demostró que funcionaba durante 54 horas. La empresa Revivicor (heredera de la que clonó por primera vez un mamífero de células adultas, la oveja Dolly) proporcionó los cerdos modificados genéticamente en los dos casos. La pregunta ahora es si este nuevo avance supone un avance definitivo para acabar con las largas listas de pacientes que necesitan trasplantes. ¿Los órganos de cerdo salvarán vidas de forma rutinaria a partir de ahora o estamos ante experimentos que aún quedan lejos de la práctica clínica?

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“Es una idea que lleva más de 30 años con nosotros, empezó en los años 90 y se han hecho muchos ensayos preclínicos en animales, particularmente en monos babuinos, y se han conseguido ya muchos meses de supervivencia”, explica a Teknautas Lluis Montoliu, experto en genética del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). En concreto, los primates han logrado mantenerse con vida hasta seis meses con riñones de cerdo y hasta tres años con corazones. Sin embargo, los especialistas estaban esperando el salto a los humanos. “Ahora ya podemos hablar de un avance de verdad porque este paciente estaba condenado a morir”, destaca, “tenemos una alternativa que ha dejado de ser ciencia ficción”.

La modificación genética

El cerdo del que procede el corazón tiene 10 modificaciones genéticas, ya explicadas en artículos científicos. Se trata de cuatro genes porcinos inactivados y seis genes humanos adicionados. El objetivo de todos estos cambios es regular la respuesta inmune que, en circunstancias normales, provocaría el rechazo del órgano. En concreto, hay una primera fase de rechazo fulminante que el paciente estadounidense ha superado, pero después se produce un rechazo a medio y largo plazo, de manera que se desconoce cuál puede ser su evolución. En cualquier caso, la modificación de los genes ha logrado su objetivo: engañar al sistema inmunitario, camuflando las células del nuevo corazón como si fueran humanas.

La técnica no es especialmente novedosa, puesto que se trata de cerdos transgénicos logrados con la misma tecnología de clonación que la oveja Dolly, a mitad de los años 90. Técnicamente, es la transferencia nuclear de células somáticas (SCNT, por sus siglas en inglés). “Consiste en reconstruir un embrión, en este caso de cerdo, con el núcleo de otra célula porcina que tenemos en cultivo en el laboratorio, a la que podemos quitar y añadir genes”, apunta Montoliu. De esa forma, el animal ya nace con las modificaciones deseadas.

No obstante, en este caso no se trata de desarrollar un único ejemplar, sino de un proceso muy complejo en el que han participado muchos animales con diferentes mutaciones que, mediante cruces, han ido acumulando esa decena de modificaciones. “Estamos ante uno de los usos más sofisticados de la tecnología de transgénesis”, asegura el experto del CNB-CSIC. Por ejemplo, cuando se utilizan ratones para la investigación del cáncer o de otras enfermedades, “la mayor parte de nosotros trabajamos con una o dos modificaciones genéticas, pero aquí son 10 y están todas encaminadas a intentar reducir, controlar o regular el posible rechazo del paciente”.

En el proceso, los investigadores se han topado con problemas que a priori no eran evidentes para los genetistas. “Es interesante que uno de los genes que se inactiva es el de la hormona del crecimiento. En principio, nunca lo habríamos pensado, pero se han encontrado con un problema en los babuinos, que el corazón del cerdo trasplantado sigue creciendo y llega un momento en que no cabe en el tórax”, señala el investigador español.

Sin embargo, los xenotrasplantes han estado paralizados en estas últimas décadas por otros motivos. Uno de los más importantes fue el descubrimiento de que el genoma del cerdo contenía retrovirus endógenos porcinos (PERV, por sus siglas en inglés). Los investigadores comprobaron que las células del cerdo en cultivo eran capaces de infectar, en cultivos, a células humanas con estos elementos virales. “En realidad, esto nunca se ha comprobado 'in vivo' durante los experimentos, jamás se ha transmitido infección alguna por esta vía del cerdo a otro animal. Sin embargo, el hallazgo fue suficiente para generar la duda y se paralizaron los experimentos durante años”, explica Montoliu.

La solución parecía llegar de la mano de la Universidad de Harvard en 2017, cuando el laboratorio de George Church creó cerdos a través de las herramientas de edición genética CRISPR, con las que conseguía eliminar estos retrovirus del genoma porcino. Sin embargo, la empresa Revivicor no ha utilizado estos nuevos animales porque ya tenía en marcha todo su programa de modificaciones genéticas con sus propios ejemplares. No obstante, aunque en estos cerdos no se haya utilizado la edición genética, es una herramienta más que podría ser útil para inactivar genes en órganos destinados a los xenotrasplantes.

La necesidad de innovar en trasplantes

Aunque el avance se basa en la genética, hay otras innovaciones indispensables. La propia operación, que se prolongó durante ocho horas el pasado viernes, era muy delicada por su carácter pionero. Aunque un corazón humano y este corazón de cerdo modificado genéticamente son muy parecidos, no dejan de ser distintos y desde el punto de vista de los cirujanos, el trasplante era un reto a la hora de conectar los diferentes vasos sanguíneos y los nervios, porque debían tomar decisiones y resolver retos anatómicos sin precedentes. “Son cuestiones que se van planteando ahora, porque el campo de la xenotrasplantación empieza a dar ahora sus primeros frutos”, comenta el experto.

Por otra parte, aunque las modificaciones genéticas estén encaminadas a evitar el rechazo del nuevo órgano, siguen siendo imprescindibles los fármacos inmunosupresores. De hecho, esto no es ninguna novedad con respecto a los trasplantes que conocemos hasta ahora. “Las personas que reciben órganos humanos tienen que convivir el resto de su vida con medicamentos inmunosupresores. Esto les ha convertido en grupo de riesgo en la pandemia, ya que su sistema inmunitario es más débil por este motivo”, recuerda Montoliu.

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No obstante, los órganos procedentes de animales se plantean por el momento como una solución provisional: “El mejor órgano para sustituir un corazón humano es otro corazón humano. Por eso, este avance está pensado para ganarle tiempo a la lista de espera, para personas que necesitan el nuevo órgano de forma urgente”. Por lo tanto, no se trata de que vivan con el xenotrasplante durante toda su vida, aunque nadie puede estar seguro de por dónde nos llevarán los caminos de la ciencia. “Aunque se plantee como algo transitorio, no podemos descartar que en algún caso sirva para vivir mucho más tiempo del inicialmente previsto”, señala.

En ese sentido, podríamos pensar que uno de los países que menos necesitaría este apoyo es España, líder mundial tanto en donaciones de órganos como en trasplantes realizados, a través de la Organización Nacional de Trasplantes. Aún así, siguen falleciendo personas en la lista de espera. En el conjunto de Europa, según cálculos de 2017, había 87.000 personas esperando un órgano y solo 10.500 disponibles. Además, la pandemia ha agravado la situación, según un informe del Observatorio Global de Donación y Trasplantes: en el conjunto del planeta, en 2020 se redujo un 17,6% la actividad trasplantadora.

Vías alternativas

No obstante, ¿hay alguna vía alternativa al trasplante humano o al xenotrasplante procedente de cerdos modificados genéticamente? En los últimos años, se han producido avances importantes con respecto a los organoides, tejidos desarrollados en el laboratorio mediante el cultivo de células madre y que pueden formar tejidos mediante impresión 3D. Sin embargo, “la tecnología actual no está lista para imprimir órganos tal y como los conocemos, un corazón funcional 100%”, advierte Montoliu. Esta tecnología sirve para realizar experimentos, probando la respuesta de un órgano a un virus o a un fármaco. Sin embargo, estamos muy lejos de poder desarrollar órganos en el laboratorio pueden llegar a usarse para trasplantes.

Desde el Instituto Salk de EEUU, el español Juan Carlos Izpisúa trabaja en otra línea: quimeras de humano y mono que ha logrado desarrollar en China, aunque no llegaron a nacer porque se interrumpió la gestación. Este experimento también tendría como fin utilizar otras especies animales para conseguir órganos aptos para trasplantes. Sin embargo, los expertos consideran que esta vía es aún más lejana. “La idea es suprimir un gen que es el necesario para generar un órgano y a la vez trasplantar células pluripotentes embrionarias para que, cuando crezca ese animal, genere el órgano que le falta a partir de las células humanas y no a partir de las células animales. Como estudio de investigación básica es muy interesante, pero como aplicación, está más distante. Los órganos están formados por muchos tipos celulares y puedes tener una participación porcentual de células humanas, pero no tenemos la tecnología para que el órgano sea 100% humano, así que será una mezcla que el sistema inmunitario seguirá reconociendo como extraña y rechazando”, opina el científico del CNB-CSIC.

Frente a este tipo de propuestas, Montoliu, que ha sido hasta hace poco presidente del Comité de Ética del CSIC, considera que los xenotrasplantes procedentes del cerdo no son problemáticos éticamente. “Son experimentos para un uso biomédico cuyo beneficio esperable justifica el uso de estos animales, porque suponen rescatar la vida de una persona condenada a morir”, afirma. El hecho de que se incluyan órganos de otras especies como un riñón o un corazón dentro del cuerpo humano, en principio, tampoco plantea problemas éticos a diferencia de lo que ocurriría con el cerebro en el caso de alguna vez llegue a ser posible realizar este tipo de trasplante.