El descubrimiento que acaba de ganar el Nobel es una gran esperanza contra el covid

No nos vamos a engañar, el Nobel de Química que conocimos este miércoles resulta mucho más interesante que el de otros años. La primera razón es que premia el ‘corta y pega’ genético, es decir, las técnicas CRISPR, que permiten modificar el genoma de cualquier célula usando proteínas como Cas9 como si fueran tijeras: para cortar y pegar partes del ADN igual que cuando editamos un texto. En los últimos años nos han dicho que va a ser una revolución biológica para muchas ciencias y que puede ayudar a combatir muchas enfermedades, entre ellas, el cáncer.

La segunda razón por la que nos suscita interés la noticia es que le han dado este premio a la francesa Emmanuelle Charpentier y a la estadounidense Jennifer Doudna, que desarrollaron la técnica; pero se han olvidado de Francis Mojica, que descubrió CRISPR en la naturaleza y le puso nombre. Así la ciencia española dice adiós a la posibilidad más clara que tenía de lograr un Nobel de ciencias.

Sin embargo, hay un tercer aspecto del galardón mucho menos comentado, pero más llamativo en estos tiempos. Las técnicas CRISPR también podrían ayudarnos a luchar contra el coronavirus. De hecho, ya lo hacen para el diagnóstico –una opción que en España aún no estamos aprovechando– y en un futuro podrían hacerlo de cara al tratamiento, una posibilidad un poco más lejana pero aún más interesante.

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Lluis Montoliu, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y uno de los mayores expertos en CRISPR, no se cansa de alabar la versatilidad de esta técnica. “Una prueba es, precisamente, que haya podido servir para desarrollar nuevos test de diagnóstico también para el coronavirus”, afirma en declaraciones a Teknatuas. De hecho, son varios, basados en diferentes proteínas Cas.

Uno de ellos, cuyo nombre comercial es Sherlock, fue aprobado a principios de mayo en EEUU por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos). Este kit ya se puede utilizar y es mucho más rápido que las PCR, pero a diferencia de los famosos test rápidos de antígenos, esta prueba basada en CRISPR detecta la presencia del material genético del coronavirus, su ARN, así que en ese aspecto ofrece la misma confianza que la prueba de referencia.

Sin embargo, estos test “aún no han sido aprobados en Europa y todo el tiempo que pasa sin que lo sean es tiempo que perdemos”, opina Montoliu. De hecho, técnicamente serían muy fáciles de aplicar. “Lo único que se necesita es un calefactor a 60 grados durante una hora, se puede hacer en cualquier rincón, no se necesitan robots sofisticados ni hacerlo en hospitales. Podría hacerse en un centro de salud o en el mostrador de espera antes de embarcar en un avión, porque el resultado es inmediato”.

Además de Sherlock, otros test consolidados son Carmen, Detectr y Conan. Sus estrategias son diversas, por ejemplo, en algún caso requieren pasar la muestra de ARN a ADN para poder utilizar distintas herramientas (proteínas) de corte. Todos tienen ventajas e inconvenientes, pero lo cierto es que el mundo CRISPR vive una guerra por las patentes de la técnica que también se ha trasladado al diagnóstico del covid. Si Sherlock es una creación del laboratorio de Feng Zhang, otro de los olvidados de este Nobel junto a Mojica, la ganadora Jennifer Doudna acaba de lanzar un nuevo test de este tipo que promete resultado en solo cinco minutos.

Si funciona como dicen es una revolución tecnológica de diagnóstico

Hasta ahora, sería la prueba más rápida y podría cuantificar la cantidad de virus de una muestra, lo que podría ayudar a los médicos a tomar decisiones sobre los pacientes en el caso de las pruebas positivas. “Si funciona como dicen es una revolución tecnológica de diagnóstico”, comenta Montoliu, que aún no conoce los detalles de este nuevo test porque se ha dado a conocer hace pocos días a través de un artículo aún no revisado por expertos.

Destruir al virus con PAC-MAN

Los expertos distinguen entre el CRISPR 1.0, que tiene que ver con la edición de ADN, y el CRISPR 2.0, basado en nuevas proteínas Cas, que también permiten cortar y editar otro material genético, el ARN. Y precisamente, el SASR-CoV-2 es un virus de ARN, así que los investigadores están estudiando cómo utilizar esta herramienta para destruir el coronavirus.

En concreto, la proteína Cas13d, gracias a una guía pequeña de ARN, es capaz de dirigirse al genoma del coronavirus y trocearlo, con lo cual, “lo inactivas e impides su replicación”, explica Montoliu. La Plataforma de Salud Global del CSIC ha financiado un proyecto liderado por este investigador junto con Dolores Rodríguez Aguirre (también del CNB-CSIC), Miguel Ángel Moreno Mateos (del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, CABD-CSIC-UPO) y Almudena Fernández (CIBER-ISCIII), precisamente, para utilizar estas tijeras de edición genética para cortar el ARN del virus, pero sin afectar a las células que están infectadas.

Aunque parezca un reto complicado o hasta ciencia-ficción, ya hay evidencias científicas que sustentan la idea, especialmente un trabajo publicado en la revista ‘Cell’ por la Universidad de Stanford. Los autores utilizaron células en cultivo infectadas por dos virus de ARN, el SARS-CoV-2 y el virus de la gripe, y demostraban que las proteínas Cas13d hacían descender la infección. Además, llamaron a su descubrimiento PAC-MAN (acrónimo de ‘prophylactic antiviral CRISPR in human cells’), como el popular videojuego en el que un círculo va comiendo puntos, quizá para que nos imaginemos cómo este sistema iría acabando con los virus.

Los investigadores españoles también están en la fase de los cultivos celulares y, si los experimentos dan los resultados que esperan, tratarán de dar el salto a un modelo animal. El gran reto será su aplicación para combatir el virus en humanos. La idea sería incluir estas nuevas herramientas que cortan el ARN dentro de un virus adenoasociado, un tipo de virus que por sí mismo resulta inofensivo. “Podemos convertirlo en material que se puede inhalar, así que se dispersaría por los bronquios y por todo el sistema respiratorio”, asegura. Otra alternativa sería utilizar la nanotecnología, asociando estas herramientas CRISPR a nanopartículas y dirigirlas a las células infectadas.

En cualquier caso, la clave para que esta estrategia sea un éxito es que la herramienta solamente corte el genoma del virus y deje a salvo a las células. “Hay que demostrar la especificidad del corte. Esto es importante porque las proteínas que se utilizan en el diagnóstico, que son la Cas13a y la Cas13b no realizan distinciones. Así, cuando encuentran el material genético que queremos detectar se vuelven locas y empiezan a cortar sin ton ni son, pero precisamente esa actividad inespecífica se aprovecha para hacer el diagnóstico: se introduce una pequeña molécula en la mezcla que, cuando se produce el corte del ARN libera una fluorescencia. Así, la propia fluorescencia o una tira reactiva similar a un test de embarazo es la que revela la presencia del virus. En cambio, esa reacción desmedida invalida esas proteínas Cas como terapéuticas".

También hay malas noticias, pues otra investigación ha encontrado que no es tan específica en moscas

Este tipo de dificultades hace que las posibilidades terapéuticas de CRISPR frente al covid aún suenen un poco lejanas. Sin embargo, a medida que avanzan las investigaciones se van afianzando las expectativas. Por ejemplo, uno de los investigadores del proyecto, Miguel Ángel Moreno Mateos, tiene un trabajo preliminar en el que demuestra que la proteína Cas13d es suficientemente específica para cortar solo el ARN que debe en embriones de tres especies de peces diferentes y en ratón. Sin embargo, también hay malas noticias, puesto que otra investigación encuentra que no es tan específica en moscas, pudiendo producir daños.

Por lo tanto, es pronto para lanzar las campanas al vuelo. “Hay que ser cautos a la hora de vender esto como una terapia”, comenta Lluis Montoliu, “yo diría que es una propuesta experimental que vamos a estudiar y veremos dónde llegamos”. Quién sabe si la investigación española, algún día, se tomará la revancha por el Nobel frustrado de Francis Mojica con una revolucionaria aplicación de CRISPR.