Dudas y errores con la vacuna de Oxford que ponen en peligro su rápida comercialización
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Dudas y errores con la vacuna de Oxford que ponen en peligro su rápida comercialización

El comunicado sobre la eficacia omitía información relevante y mezclaba datos de dos grupos de participantes que no deberían compararse. Ahora, los reguladores decidirán

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Foto: Reuters.

Todo iba demasiado bien. Vacuna de Pfizer y BioNTech: eficacia del 95%. Vacuna de Moderna: eficacia del 94,5%. Y el pasado lunes llegó el esperado comunicado sobre la eficacia de la vacuna que desarrollan la Universidad de Oxford y la farmacéutica AstraZeneca. Es el tercer gran proyecto de entre los más avanzados —descartadas las opciones de China y Rusia— de los que pueden llegar a nuestro país, así que las expectativas eran muy altas. Sin embargo, la presentación de los datos fue algo más confusa: su eficacia media era del 70,4%, con un tipo de dosificación que alcanzaba un 62% y otro que llegaba hasta el 90%.

Aun así, los datos eran muy buenos, con el añadido de que la tecnología de esta vacuna (un adenovirus de chimpancé en lugar del ARN mensajero que usan sus rivales) requiere una temperatura de conservación de entre 2 ºC y 8 ºC, lo que facilita su almacenamiento y distribución, frente a los -70 ºC de Pfizer o los -20 ºC de Moderna. Además, el precio también juega a su favor, puesto que ofrece una comercialización "sin ánimo de lucro" que supondría unos 2,90 euros por dosis, frente a los más de 15 euros de Pfizer y los más de 20 euros de Moderna.

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Por eso, el lunes parecía reforzada la idea de que las tres vacunas más destacadas dentro de la apuesta de la Unión Europea (UE) iban por buen camino. Solo faltaba que la Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) dieran las autorizaciones correspondientes en las próximas semanas para que comiencen a llegar las primeras dosis a partir de enero. Con esa previsión, el Gobierno español aprobó su plan de vacunación en el Consejo de Ministros del martes, a falta de muchos detalles por concretar, pero aparentemente con el viento a favor.

Sin embargo, con el paso de los días han ido apareciendo las costuras del proyecto de AstraZeneca. Cuando los expertos se han puesto a tirar del hilo se han dado cuenta de que hay un montón de parches, remiendos estadísticos y algún dato relevante que no se había hecho público. Directivos de la compañía han defendido la validez de sus conclusiones, pero han ido reconociendo algunos errores y revelando detalles que generan dudas. ¿Suficientes para poner en entredicho la rápida comercialización de la vacuna? La FDA y la EMA decidirán, pero de momento la desconfianza se refleja en la caída de la compañía en bolsa.

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Foto: Reuters.

Si vamos al detalle de las cifras que ofrecieron, encontramos dos grupos diferenciados. Uno había recibido media dosis de la vacuna y una dosis completa 28 días después. Otro, dos dosis completas. Curiosamente, el primero es el que había logrado mejores resultados, con el 90% de eficacia frente al 62% del segundo. Para ofrecer una cifra de referencia, la empresa había calculado una media del 70%.

En general, a los expertos no les sorprende que una menor dosis pueda ofrecer más protección, ya que la eficacia de las vacunas se puede mostrar gráficamente en forma de campana de Gauss, es decir, que llega a un máximo con una determinada cantidad y luego cae. De hecho, hay más de una teoría para explicar este caso concreto.

Según comentaban en 'Nature' científicos que trabajan en vacunas de adenovirus, una primera dosis más baja podría dar lugar a una aparición más rápida de las células T de memoria que se activarían ante la segunda dosis de refuerzo. Otra explicación es que el sistema inmunitario reaccionase no solo ante el antígeno (la proteína S del SARS-CoV-2) que lleva la vacuna, sino ante el vehículo, el adenovirus de chimpancé, lo que haría contraproducente una primera dosis demasiado fuerte.

Dónde han metido la pata

Así que el punto flaco del estudio no está en la explicación de los resultados, sino en el diseño del ensayo y en cómo manejaron las estadísticas. El grupo del 90% de eficacia estaba compuesto por 2.741 voluntarios, un número probablemente demasiado bajo para la validación de un ensayo clínico en fase 3, y frente a los 8.895 del otro. Los porcentajes de eficacia se calcularon a partir de 131 voluntarios que se infectaron de covid, pero la nota de prensa no especificaba cómo se repartían en cada grupo de vacunados y en los grupos que habían recibido el placebo.

Quizá el bajo número de participantes del grupo que recibió la dosis más eficaz llevó a la Universidad de Oxford y a AstraZeneca a reforzar los números mezclando ambos grupos para sacar la estadística del 70%. "El problema es que no eran datos comparables, porque la población era diferente", destaca Jaime Jesús Pérez Martín, experto de la Asociación Española de Vacunología (AEV).

En efecto, aunque el lunes no lo dieron a conocer, todos los participantes del grupo del 90% tenían 55 años o menos, mientras que en la otra parte del estudio sí había personas mayores. Este dato es clave no solo por la importancia de proteger al segmento de población más afectado por la pandemia, sino porque deja en el aire la pregunta de si la diferencia estadística entre los dos grupos se debe a la dosis o si influye el hecho de que la gente más joven podría tener una mejor respuesta inmune.

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Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de AstraZeneca. (Reuters)

Sin embargo, lo más llamativo es que la distinción de estos dos grupos se debe a un error. Tras publicar el comunicado, Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de AstraZeneca, reconoció que no estaba previsto dar media dosis a ningún participante, pero que el fabricante se equivocó. Entrevistado de nuevo por 'The New York Times', asegura que siguieron adelante tras comunicárselo a las autoridades reguladoras.

Lo cierto es que los documentos sobre los ensayos clínicos en fase 3 no recogen la posibilidad de administrar media dosis al inicio. "A veces los errores son afortunados y pueden dar datos más favorables de los que ofrece la pauta inicial", explica Pérez Martín, "pero si fue así, lo lógico es que ahora refrenden esos resultados con un ensayo específico que tenga ese objetivo: comprobar que la pauta de media dosis más una dosis es realmente eficaz al 90%".

El grupo que recibió una dosis menor corresponde a participantes de Brasil, mientras que el otro es del Reino Unido. La revista 'Wired' explica que la parte brasileña del ensayo comenzó en junio, un mes después que la parte británica, y que el motivo fue que el gran descenso de la curva epidémica en Europa hacía temer a los responsables del estudio que los participantes no se pudieran contagiar de forma natural para probar la eficacia de la vacuna en condiciones reales.

"Estamos en lo de siempre, todos los datos que tenemos vienen de notas de prensa"

Sin embargo, en la práctica esto derivó en dos estudios completamente diferentes: en Brasil los participantes eran personal sanitario y al grupo de control de no vacunados se le inyectó una solución salina como placebo. En cambio, en el Reino Unido, se trataba de población general y el grupo placebo recibió una vacuna para el meningococo.

"Da la impresión de que no estaba muy programado", apunta el experto en vacunas José Antonio Navarro Alonso, miembro de la AEV. No obstante, "estamos en lo de siempre, todos los datos que tenemos vienen de notas de prensa, faltan los 'papers' revisados por pares que nos dan el conocimiento". Y añade: "Esto no ayuda para nada a la confianza de la población en las vacunas".

El hecho de que en los datos anunciados el pasado lunes se incluyeran solo estos participantes de Brasil y del Reino Unido levanta aún más suspicacias, según la información de Wired, porque también se han realizado ensayos en fase 3 en Sudáfrica y EEUU e incluso hay resultados ya publicados en 'The Lancet' sobre fases anteriores de esta vacuna que hablan de hasta cuatro ensayos cuyos resultados se agruparían posteriormente. Por eso, cabe preguntarse si los resultados ofrecidos en el comunicado han sido seleccionados entre los más convenientes y qué pasa con la eficacia de los demás.

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Imagen tomada durante estudio de la vacuna realizado por AstraZeneca. (Reuters)

"Hay que concederle el beneficio de la duda, pero AstraZeneca tiene que dar explicaciones", opina Pérez Martín. "Ahora mismo, la eficacia del ensayo según estaba pautado es de un 62%, el dato del 90% se obtuvo con un número que parece insuficiente para que la FDA y la EMA aprueben el esquema de media dosis y dosis completa, pero son estas agencias las que deben decidir si se justifica una ficha técnica con esas dosis", añade. En cualquier caso, está claro que "no nos vale la cifra media del 70%, porque están usando datos de poblaciones diferentes que no se deberían mezclar".

Qué opciones tienen

Si AstraZeneca no ofrece una explicación alternativa y esos son los datos definitivos, existen varias posibilidades para seguir adelante, pero ninguna de ellas es la más deseable para la compañía. La primera opción sería tratar de que las agencias reguladoras le dieran el visto bueno a la vacuna con los datos de la parte del ensayo que le otorga más eficacia. Sin embargo, "es muy complicado que le aprueben una pauta de media dosis más una dosis con una muestra que no llega a 3.000 personas", asegura Pérez Martín.

La segunda posibilidad es agarrarse a la parte más sólida del ensayo, la de las dos dosis completas que da una eficacia del 62%. En su día, cuando aún estábamos muy lejos de conocer los resultados de los ensayos clínicos en fase 3, la FDA había planteado que se podrían aprobar las vacunas que superasen el 50% e incluso la Organización Mundial de la Salud (OMS) se había pronunciado a favor de esta posibilidad, así que en teoría esa opción es viable.

El problema para AstraZeneca es comercial: ¿cómo lanzar una vacuna con una cifra tan alejada de la que ofrecen sus competidoras? "Pueden optar por esa vía, pero si se autoriza la vacuna con esos datos y tenemos dosis disponibles, irían a determinadas poblaciones, pero a una persona mayor de riesgo no vamos a inyectarle un producto de esa eficacia si tenemos otro que llega al 95%", comenta el experto.

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