día mundial de las enfermedades raras

Cómo diagnosticar una enfermedad rara por primera vez: "De lo peor que te puede pasar"

Médicos y científicos se enfrentan al reto de identificar dolencias nunca antes vistas en España (y a veces ni siquiera identificadas anteriormente) ante la angustia de las familias

Foto: Shahana Khatun, una niña de 10 años de Bangladesh que sufre el síndrome del hombre árbol (Reuters)
Shahana Khatun, una niña de 10 años de Bangladesh que sufre el síndrome del hombre árbol (Reuters)

La llamaron "encefalopatía de Celia" porque el primer caso diagnosticado fue el de una niña murciana con este nombre. La pequeña había nacido aparentemente sana, pero cuando tenía un año comenzaron a detectarle problemas de desarrollo psicomotriz. En el Hospital Virgen de la Arrixaca le hicieron un análisis genético antes de los dos años y el resultado fue sorprendente. Las pruebas decían que Celia sufría lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip, una enfermedad que se caracteriza por la ausencia de grasa y que deriva en trastornos metabólicos, pero eso no tenía nada que ver con los síntomas de la niña. ¿Qué estaba pasando?

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El caso llegó hasta David Araújo-Vilar, investigador de la Universidad de Santiago de Compostela y experto en lipodistrofias. "No nos convencía el diagnóstico a pesar de lo que decía el estudio molecular, porque tenía grasa y era evidente que sufría un trastorno neurológico que no ocurre en otros pacientes", explica en declaraciones a Teknautas.

Cuando ya llevaba tiempo estudiando el caso, al investigador se le ocurrió una posible explicación. En los pacientes de lipodistrofia –como la que le habían diagnosticado a Celia- la mutación en el gen BSCL2 impide la producción de una proteína llamada seipina. Sin embargo, en este caso, la proteína sí se estaba sintetizando pero era tóxica, provocando un daño neuronal y, por consiguiente, una encefalopatía.

Los estudios posteriores confirmaron que esa explicación era acertada para una patología nunca antes descrita. En el Día Mundial de las Enfermedades Raras, cada 28 de febrero, se nos recuerda que esta denominación está reservada para las que afectan a un porcentaje muy bajo de la población, pero en este caso no se conocía a nadie que la hubiera padecido.

Una foto de Celia cedida por su madre.
Una foto de Celia cedida por su madre.

La pequeña murió en marzo de 2012, con sólo ocho años, pero antes de ese trágico momento ya habían averiguado que no se trataba de un caso único. Un estudio genético realizado con más de 300 voluntarios murcianos mostró que un 6% de ellos eran portadores sanos de la misma mutación que Celia, de manera que no habían llegado a desarrollar la enfermedad. En una comparativa con voluntarios gallegos la mutación no apareció, así que era parecía un problema hereditario y restringido geográficamente.

Además, los investigadores llegaron a identificar casos ocurridos en el pasado que habían presentado los mismos síntomas y la misma evolución pero que nunca habían sido diagnosticados; todos en localidades murcianas: uno en Jumilla, otro en Totana y dos hermanos de Mula. Los cuatro habían fallecido entre los seis y los ocho años. El año pasado falleció otra niña en Menorca y también se tienen noticias de dos diagnósticos fuera de España: un niño ya fallecido en Irán, y otro de uno de cuatro años de Brasil.

A la lista hay que sumar una paciente de la que está muy pendiente David Araújo-Vilar, otra joven murciana llamada Leticia –hija de una prima hermana de los dos hermanos de Mula- que cumplirá 10 años en julio. "En los otros casos que conocemos el deterioro fue muy rápido. A partir de los tres años van perdiendo habilidades progresivamente, se caen, se atragantan y no responden a estímulos. Sin embargo, ella se está manteniendo, va a una escuela especial pero hace una vida casi normal, aún anda, come y entiende cosas sencillas", destaca el experto, "somos conscientes de que seguirá empeorando, pero es un avance".

Y ese avance se ha conseguido gracias a un tratamiento que combina una hormona llamada leptina con ácidos grasos omega 3, aunque aún no se conocen los mecanismos por los que esta fórmula funciona. "La idea es reducir el componente tóxico en el cerebro y enlentecer el proceso, las pruebas de neuroimagen del cerebro nos confirman que hay una mejoría, pero no es suficiente", apunta.

Seguir investigando en todos los ámbitos es fundamental: “Hemos desarrollado un modelo de ratón transgénico en el que hemos introducido el gen humano alterado, los resultados son interesantes y esperamos que nos ayuden a encontrar tratamientos”.

La ayuda que necesitaron los padres de Celia

Mientras, en Murcia se ha creado la Asociación Internacional de Familiares y Afectados de Lipodistrofias (AELIP), presidida por Naca, la madre de Celia, que recuerda el proceso por el que tuvo que pasar la familia cuando el diagnóstico genético y los síntomas no coincidían. “Estábamos desorientados y angustiados, esa incertidumbre es una de las peores cosas que te pueden pasar en la vida”, comenta.

“Los problemas neurológicos no estaban descritos dentro de los síntomas de la lipodistrofia, ni lo entendíamos nosotros ni el equipo médico, sufrimos auténtico terror al no saber lo que iba a pasar”, añade.

Más de tres millones de personas conviven con una enfermedad rara en España.
Más de tres millones de personas conviven con una enfermedad rara en España.

Los resultados del estudio que explicaba el origen de la enfermedad no se publicaron hasta un año después del fallecimiento de la niña, así que el primer objetivo de la asociación fue continuar con la investigación. Para ello, hoy en día financia dos proyectos: el de Santiago de Compostela sobre la encefalopatía de Celia y otro en el Hospital de La Paz, en Madrid, sobre otra variante de lipodistrofia muy infrecuente.

AELIP engloba casos de lipodistrofias extremadamente raras, trata de orientar y formar a profesionales y, por supuesto, de apoyar y asesorar a las familias. "Yo lo necesité tanto que si ahora nosotros tenemos la capacidad de ofrecer algo de información y prestar ayuda, lo hacemos, es el legado de Celia", afirma su madre.

El niño sin defensas que hoy es universitario

Manuel Santamaría, inmunólogo del Hospital Reina Sofía de Córdoba, diagnosticó hace años una enfermedad que sí se había identificado previamente, pero que aún era tan desconocida que ni siquiera le habían adjudicado un nombre. "Nos llegó un niño de Almería con déficit de un tipo de glóbulos blancos, era un caso de neutropenia, pero al realizar el estudio genético vimos que era distinta a todas las conocidas, no tenía alterado ninguno de los genes que se relacionaban con este problema", explica.

En sus primeros 16 meses de vida había sufrido 14 episodios de septicemia, una grave infección generalizada. Aunque sobrevivió, los médicos no tenían ni idea de qué le pasaba a ese niño, así que lo derivaron a Córdoba, donde el análisis genético reveló que se trataba de un nuevo problema que acaba de ser descrito en dos familias estadounidenses. "Sufría una mutación en un gen que regula el metabolismo de la glucosa", comenta Santamaría, lo que le impedía obtener energía para los neutrófilos, las células que actúan ante las infecciones. Era el primer paciente español y, desde entonces, sólo se ha encontrado un caso más en nuestro país.

(EFE)
(EFE)

El diagnóstico le llegó cuando ya tenía 12 años, pero permitió tratarlo de forma adecuada, con un pinchazo diario de factores de crecimiento de neutrófilos que le proporcionan las defensas que necesita. No obstante, su vida no ha sido fácil. "Ha tenido problemas oncológicos, una tumoración que no es frecuente y que no sabemos si está relacionada con su enfermedad, pero hoy en día está vivo y sano, estudia en la universidad y lleva una vida bastante normal", señala el experto.

Diagnosticada a los 46 años

Cuando hablamos de enfermedades raras solemos pensar en niños con problemas graves e incapacitantes desde sus primeros años de vida, pero no siempre es así. Una mujer de 46 años ha sido la primera española diagnosticada de sitosterolemia, un problema que se caracteriza por la acumulación de grasas y que multiplica el riesgo cardiovascular.

Hasta entonces le habían dicho que sufría hipercolesterolemia familiar por sus elevadas cifras de colesterol en sangre, pero había síntomas que no cuadraban, sobre todo que su nivel de plaquetas era bajísimo. Por eso tuvo la suerte de entrar a formar parte de un estudio sobre trastornos plaquetarios congénitos. "Recibimos entre 50 y 100 muestras al año para realizar un diagnóstico genético por medio de secuenciación masiva", explica José María Bastida, hematólogo del Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Todos los trastornos plaquetarios congénitos se consideran enfermedades raras, pero la sitosterolemia es particularmente infrecuente

En esta paciente observaron por primera vez dos alteraciones en el gen ABCG5, que interviene en el metabolismo del colesterol. Todos los trastornos plaquetarios congénitos se consideran enfermedades raras, pero la sitosterolemia es particularmente infrecuente, con tan sólo un centenar de casos en el mundo. Los pacientes sufren xantomas y xantelasmas (acumulación de grasas bajo la piel y alrededor de los ojos, respectivamente). La paciente española incluso se había sometido a cirugía para eliminarlos aunque no sabía cuál era su origen.

“Los médicos diagnostican lo que conocen y, lógicamente, lo primero por lo que se decantan es lo más frecuente”, afirma Bastida. Por eso muchas dolencias quedan ocultas detrás de diagnósticos incorrectos y reciben terapias inadecuadas.

La solución no siempre es tan compleja

Una vez que los especialistas diagnosticaron el verdadero problema, “el tratamiento fue muy sencillo, los esteroles en plasma bajaron, aumentaron las plaquetas y se redujo el riesgo de infarto y muerte súbita”, afirma. Es decir, que las enfermedades raras no siempre requieren de soluciones complejas.

Bastida y los investigadores con los que trabaja y colabora, en Salamanca y Murcia, se han encontrado con otras patologías excepcionales en el ámbito de los trastornos plaquetarios congénitos. En 2016, una relacionado con la mutación del gen RASGRP2, que provoca hemorragias graves y que, además de ser el primer caso en España, fue el segundo en todo el mundo, aunque en la actualidad ya superan la veintena. Recientemente también han observado que alteraciones en el gen DIAPH1, vinculadas a la sordera, también pueden estar relacionadas con la macrotrombocitopenia, es decir, tener plaquetas gigantes y escasas.

Especialmente grave es uno de estos trastornos que predispone a sufrir una leucemia mieloblastica aguda, también hallado hace poco. En este caso, puede haber alteraciones en varios genes, pero cuando se trata de RUNX1 las posibilidades de sufrir este tumor llegan a casi un 50%, así que se recomienda que la familia pase por una unidad de consejo genético.

El grupo de investigación de Bastida ha logrado todos estos diagnósticos con tecnología de secuenciación de alto rendimiento que hasta hace pocos años no estaba disponible. Tras ese primer paso para detectar alteraciones genéticas infrecuentes, los científicos desarrollan modelos celulares o animales para estudiar mejor las enfermedades.

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