sombras sobre un hallazgo científico histórico

Científicos dudan del estudio del año: "Habrá que ver qué parte del éxito es real"

Especialistas en genética y embriología advierten sobre la existencia de explicaciones alternativas que pondrían en duda las conclusiones del trabajo publicado en 'Nature'.

Foto: Un estudio recogido en 'Nature' a principios de agosto utilizaba CRISPR para corregir una enfermedad hereditaria en embriones (Zeiss)
Un estudio recogido en 'Nature' a principios de agosto utilizaba CRISPR para corregir una enfermedad hereditaria en embriones (Zeiss)

A comienzos de agosto, cuando muchos estrenaban vacaciones, un estudio revolucionario sorprendió a la comunidad científica. Lo recogía la prestigiosa revista 'Nature': un equipo de investigadores de diferentes nacionalidades había conseguido corregir por primera vez una enfermedad genética en embriones humanos. El logro supone un punto de inflexión tanto para el desarrollo de nuevas terapias como para la introducción de cambios en el ADN humano transmisibles de generación en generación.

Como es normal en una investigación de frontera, el artículo, liderado por el reputado embriólogo Shoukhrat Mitalipov, ha levantado suspicacias. Un estudio publicado esta semana en el repositorio 'bioRxiv.org'– que almacena 'papers' académicos aún sin revisar– pone algunas pegas al trabajo. Si bien no resta mérito a los hallazgos ni niega su validez, apunta que los resultados obtenidos podrían deberse a explicaciones alternativas que los autores no tuvieron en cuenta en sus conclusiones.

Los firmantes de este documento son un grupo de grandes expertos en genética encabezados por Dieter Egli, científico de células madre de la Universidad de Columbia, y Maria Jasin, bióloga del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York.

Mitalipov y sus colegas utilizaron la técnica CRISPR, las tijeras moleculares que permiten editar con precisión el genoma de los seres vivos, para modificar en embriones el gen mutado causante de la miocardiopatía hipertrófica. Esta dolencia del corazón se da cuando una de las dos copias del gen MYBPC3 que tiene una persona está alterada.

La edición se producía durante una fertilización 'in vitro' en la que inyectaban al mismo tiempo una secuencia CRISPR que contenía la versión correcta del gen y el esperma de un hombre portador de la mutación en óvulos de mujeres sanas, induciendo la reparación genética. De los 58 embriones que obtuvieron, 42 carecían de la mutación que da lugar a la enfermedad, lo que supone una tasa de éxito del 72% –cabe recalcar, sin embargo, que el 50% ya era esperable debido a que el varón tenía dos copias del gen: una mutada y otra no–. Aunque ninguno se implantó, los embriones eran viables y no presentaban otras alteraciones adicionales en el genoma.

Tres posibles explicaciones alternativas

Una de las conclusiones más comentadas del trabajo es que, según sus responsables, no hizo falta insertar un patrón externo para para corregir la mutación. Normalmente, las ediciones con CRISPR están dirigidas por una secuencia de genes que sirve como plantilla. En este caso, sin embargo, el fragmento usado como referencia fue la copia del gen sano del óvulo. O eso es lo que dedujeron Mitalipov y compañía al no encontrar la mutación en los embriones resultantes.

"A todos nos pareció una explicación sorprendente, sobre todo porque no se había visto antes. Pero la ciencia está llena de sorpresas", señala a Teknautas Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC. Pero Egli y el resto de autores del estudio más reciente decidieron ahondar un poco más en el asunto.

Nos pareció una explicación sorprendente, sobre todo porque no se había visto antes. Pero la ciencia está llena de sorpresas

Según estos expertos, la forma en que se produce la fertilización y, en particular, la inducida en el laboratorio, pone en duda las conclusiones de Mitalipov. "Antes de fusionarse, el núcleo del óvulo y del esperma están un tiempo separados", explica el científico del CSIC. "Esa barrera física es difícilmente compatible con el hecho de que la copia del gen de la madre pudiera dirigir nada".

Una segunda observación sobre el trabajo tiene que ver con el método que emplearon para comprobar que los embriones no presentaban ninguna copia del gen mutado. Utilizaron una técnica habitual para verificar las correcciones promovidas por CRISPR, la amplificación de la zona reparada, un proceso que se basa en usar fragmentos de ADN que se adhieren a los extremos de esa área diana como se unen las dos partes de una cremallera.

Sin embargo, los autores no tuvieron en cuenta que las reparaciones inducidas por CRISPR pueden provocar una deleción, es decir, la pérdida de partes del ADN que podrían incluir aquellas que iban a servir como punto de unión. Y "si no están, no se puede amplificar la zona ni verificar experimentalmente lo que ha pasado", aclara Montoliu.

La tasa de éxito del 72 % anunciada por los autores del trabajo podría ser errónea (Agroscope / Flickr)
La tasa de éxito del 72 % anunciada por los autores del trabajo podría ser errónea (Agroscope / Flickr)

De haberse producido este fenómeno, los resultados del análisis serían erróneos. Los genes mutados estarían ahí, solo que habrían pasado por alto su presencia. "La interpretación puede ser que todo esté bien, pero no porque se hayan corregido las mutaciones del esperma, sino porque estas no se han podido amplificar y solo se hayan verificado los genes del óvulo, correctos desde el principio", indica el experto del CNB. Para detectarlos, Mitalipov y sus colegas deberían haber secuenciado no solo un fragmento, sino todo el genoma de los embriones.

Por último, el estudio apunta a un posible error en la fertilización realizada por inyección intracitoplasmática. A veces no funciona y activa el desarrollo de un embrión que solamente tiene el núcleo de la madre o embrión partenogenético. Al estar presente únicamente el genoma del óvulo, "cualquier intento de amplificar la copia incorrecta del gen daría un resultado negativo, pero no porque se hubiera corregido, sino porque no estaba desde el principio", dice Montoliu.

Unas alternativas más que plausibles

En opinión del científico del CNB, "bien puede ser que estas otras interpretaciones o algunas de ellas se cumplan en un porcentaje de los casos". No tienen por qué ser ciertas para todos los embriones, pero podría ser que hubieran inducido conclusiones erróneas en algunos de ellos. "No desautorizarían el artículo, pero sí señalar que esa gran eficacia en la corrección no sea totalmente cierta", prosigue Montoliu. Los datos resultantes, por tanto, no serían los mismos, ni tampoco la tasa de éxito.

No tienen por qué ser ciertas para todos los embriones, pero podría ser que hubieran inducido conclusiones erróneas en algunos

Mitalipov ya ha contestado a las críticas, manteniéndose firme en las conclusiones de su estudio, aunque ha anunciado que aportará nuevas pruebas que las corroboren. La única salida, dice Montoliu, es realizar una secuenciación completa de los genes de todos los embriones y verificar si realmente se ha producido la corrección del gen mutado. Un proceso que conlleva "mucho dinero y mucho trabajo, pero dada la relevancia del estudio creo que merece la pena".

Montoliu destaca el papel de internet en la rápida difusión de los contenidos y la generación de debate. No obstante, el estudio recogido en 'bioRxiv.org' aún tiene que ser revisado y publicado en una revista académica, por lo que todavía puede sufrir modificaciones. "Hay que agradecerles que hayan visto más allá de los datos y que hayan reflexionado. Ahora, el tiempo dirá si nos quedamos con las explicaciones alternativas o con la original en función de los datos que aporte Mitalipov". Algo que, el investigador del CSIC vaticina, no sabremos hasta diciembre.

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