Aplidin y colchicina: las dudas científicas por despejar de los tratamientos 'milagro'

No todo van a ser vacunas. Aunque la inmunización colectiva es la gran esperanza para salir de la pandemia, los investigadores, los médicos en su práctica clínica y las empresas farmacéuticas también han buscado tratamientos para salvar vidas. Sin embargo, los resultados han sido mucho más decepcionantes. Tanto, que casi nos habíamos olvidado de esa vía para luchar contra el covid hasta que en los últimos días parece estar resurgiendo con nuevos protagonistas.

Por un lado, la plitidepsina, comercializada como Aplidin por la empresa española Pharmamar, protagonizó un estudio reciente publicado ‘Science’ en el que participaban destacados investigadores, como el español Adolfo García Sastre. Este antiviral y antitumoral parece reducir de forma contundente la carga viral en cultivos celulares y con ratones. La otra gran noticia sobre terapias hacía referencia a un viejo fármaco antiinflamatorio, la colchicina. Aunque ha sido muy estudiado desde el inicio de la pandemia, de repente una investigación lo pone en el foco con unos magníficos resultados que evitarían hospitalizaciones y muertes. ¿Estamos, por fin, ante tratamientos prometedores o nos esperan nuevas decepciones?

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José Pichel

En el caso de la plitidepsina, los expertos destacan que tan solo es información preclínica, es decir, investigaciones que aún no se han llevado a cabo con pacientes. “La eficacia ‘in vitro’ es muy buena y en animales, que es el segundo paso, funciona bien”, explica a Teknautas Javier Carrera Hueso, farmacéutico del Hospital Universitario de La Plana (Villarreal, Castellón). A partir de aquí, “como ya se ha probado este fármaco en pacientes oncológicos, ya saben la dosis tóxica, así que ahora pueden pasar a un ensayo clínico en fase 3”.

¿Va a funcionar en los pacientes? Hasta ahora, no hay ninguna certeza. “Son datos muy preliminares lanzados con mucha espectacularidad y que no ofrecen garantía de eficacia clínica”, opina Emilio Alegre del Rey, especialista en Farmacia Hospitalaria del Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz). “Hay muchos fármacos que se investigan y no llegan a comercializarse. De hecho, la mayoría de las moléculas que demuestran eficacia en situaciones preclínicas, con animales o en laboratorio, no llegan a funcionar en los ensayos clínicos”, advierte.

La plitidepsina actúa sobre la proteína eEF1A2, provocando la apoptosis o muerte celular, que como tratamiento oncológico —solo comercializado en Australia— destruye las células tumorales. En el caso del covid, entre otras cosas, “habrá que aclarar en qué momento actúa este fármaco y con qué eficacia”, destaca Carrera, ya que la enfermedad tiene varias fases, desde la replicación del virus hasta la “tormenta de citoquinas”, una reacción excesiva del organismo humano que lucha contra el SARS-CoV-2, provocando inflamación y desencadenando los casos más graves.

Al dar a conocer los datos del estudio, “daban un dato muy espectacular, decían que era 27,5 veces más potente que remdesivir, pero generalmente no se tiene en cuenta que la potencia no tiene nada que ver con la eficacia clínica. Decir que un fármaco es más potente que otro puede significar, simplemente, que hace falta menos dosis para conseguir el mismo efecto”, apunta Alegre. Para colmo, en este caso, la comparación no era muy afortunada porque “remdesivir tampoco ha demostrado que esté salvando vidas”.

Francisco López Muñoz, investigador de la Universidad Camilo José Cela, y José Antonio Guerra Guirao, de la Universidad Complutense de Madrid, ya advertían en ‘The Conversation’ el pasado mes de octubre que este fármaco había “demostrado su eficacia en bolsa” más que en pacientes. Su opinión tras el nuevo estudio publicado en ‘Science’ no ha cambiado y recuerdan que “no ha recibido la autorización por parte de la Agencia Europea del Medicamento para ninguna indicación. Los motivos no son solo de eficacia sino, fundamentalmente, de seguridad”.

Colchicina

En el caso de la colchicina, el Instituto de Cardiología de Montreal (Canadá) sorprendió la semana pasada al anunciar unos resultados espectaculares a través de una nota de prensa. Al parecer, el uso de este antiinflamatorio indicado para la gota reducía las hospitalizaciones en un 25%, la necesidad de ventilación mecánica en un 50% y las muertes en un 44%. El comunicado afirmaba que con estos datos, correspondientes al estudio ColCorona, estábamos ante “en el primer fármaco oral del mundo que podría usarse para tratar a pacientes no hospitalizados”. Y era difícil llevarle la contraria, sencillamente, porque la investigación no se había publicado en ningún sitio.

Días más tarde por fin apareció como un ‘preprint’ en la plataforma medRxiv, es decir, un documento elaborado por los autores del estudio que aún no ha sido revisado por otros expertos. Además de en Canadá, el ensayo clínico se llevó a cabo en centros de Estados Unidos, Sudáfrica, Brasil, Grecia y España. Para muchos especialistas, los resultados desinflaban las expectativas. La investigación incluía a cerca de 4.500 pacientes, pero realmente “no tiene potencia estadística”, apuntaba Luis Corral Gudino, internista del Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid. La realidad es que se evitó un solo fallecimiento por 569 pacientes tratados y que en el caso de las mujeres el efecto es similar al del placebo. En realidad, el porcentaje de fallecimientos y de casos que llegan a la unidad de críticos es muy bajo si la referencia es el número total de pacientes de covid, así que de una muestra tan pequeña difícilmente se pueden extraer grandes conclusiones.

Según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la colchicina es el tercer principio activo más investigado para el covid en este país, con nueve ensayos clínicos autorizados (en tres de ellos se combina con otros fármacos), solo por detrás de la hidroxicloroquina (23) y el tocilizumab (10). Sin embargo, nadie ha ofrecido resultados tan llamativos.

“La comunicación inicial fue espectacular, la verdad, pero luego en el ‘preprint’ se ve que no es para tanto”, declara Alegre. Aunque concede que es un estudio “positivo e interesante”, considera que habría que tomarlo con mucha precaución por varios motivos. “No son personas hospitalizadas, es una investigación que se llevó a cabo en pacientes en cuanto tuvieron los primeros síntomas, así que la mayor parte se habrán curado por sí solos, como sucede en la realidad”, apunta. Esto quiere decir que el número de pacientes que evitan la hospitalización gracias a este fármaco es pequeño, aunque en la estadística suponga una reducción de una cuarta parte frente a los que recibieron placebo.

Uno de los problemas es que el estudio, tal y como está planteado, no es más que una aproximación a la población general. Aunque los investigadores seleccionaron pacientes con “al menos un factor de riesgo”, en la práctica esto no significa mucho, puesto que pueden ser muchos: diabetes, obesidad, enfermedades cardiacas o ser mayor de 70 años. “Seguramente lo que pasa es que funciona en un grupo de pacientes determinado, pero eso es lo que queda por investigar, habrá que afinar mucho más quiénes se benefician”, señala el experto. Por eso, de momento, “con esta indefinición es muy difícil de aplicar, es verdad que se podrían buscar pacientes con alto riesgo de hospitalización, pero estaríamos a ciegas”.

Por otra parte, los especialistas destacan que este medicamento “tiene un estrecho margen terapéutico”. Con este tecnicismo aluden a que “la distancia entre la concentración eficaz y la que produce toxicidad es muy pequeña”. Dicho de otra manera, tiene reacciones adversas que pueden ser importantes y entre ellas destaca la diarrea. “Puede parecer que no es gran cosa, pero la diarrea provocada por colchicina puede ser muy grave”, asegura Alegre. Las concentraciones tóxicas también se pueden derivar de su interacción con otros fármacos, por ejemplo, algunos que se utilizan para el colesterol. El asunto es tan problemático que la AEMPS emitió una nota informativa hace más de 10 años para advertir de varios casos graves por sobredosis accidental.

El médico Rafael Bravo y el farmacéutico Jesús Sierra, coordinador de un registro de terapias para covid de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), resumen toda esta cuestión en que “el estudio adolece de una falta de validez interna, por el fin prematuro del ensayo, que lo ha condenado a las dudas que genera el tener una muestra insuficiente, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico no confirmado”, ya que no todos tenían hecha la PCR.

Por todas estas razones, “yo no creo mucho en este tipo de ‘fármaco milagro’ antiinflamatorio inespecífico”, señala Carrera. “Estamos de acuerdo en que es muy barato y en que es fácil de conseguir, lo mismo que pasaba con la hidroxicloroquina. Desgraciadamente, no nos va a ayudar”, añade.

Una búsqueda errática

Si estas nuevas alternativas contra el covid, que no son tan nuevas, se quedan en simples promesas, vendrían a engrosar una larga lista de decepciones. “Está siendo muy duro de roer. Solo los corticoides nos están evitando muertes”, explica Alegre. Estos fármacos evitan la inflamación y se han ido consolidando como la respuesta más segura en los casos graves, especialmente la dexametasona.

En el caso del tocilizumab, hay un reciente ensayo clínico en pacientes de UCI que da buenos resultados frente a mortalidad, pero “necesita confirmación porque no coincide con otras investigaciones”, advierte el especialista. El plasma de pacientes que han superado el covid —y, por lo tanto, contiene anticuerpos contra el coronavirus— es otra de las esperanzas. Los cócteles de anticuerpos, que ganaron notoriedad porque Donald Trump recibió este tratamiento cuando aún era presidente de EEUU y enfermó de covid, “parece que están mostrando algún beneficio en pacientes no hospitalizados en cuanto a reducir hospitalizaciones o mejora de la recuperación, pero poco más”.

Hasta ahora, la mayoría de las opciones han acabado en fiasco o han demostrado un efecto muy limitado. Es el caso del remdesivir: “Está claro que tiene algún efecto porque reduce el tiempo de estancia hospitalaria de los pacientes que se recuperan, pero no reduce mortalidad”, comenta Alegre. Por lo tanto, su acción es muy pobre: “Que un paciente que se iba a recuperar se recupere antes es bueno, pero si no evita el fallecimiento de otros, estamos consiguiendo muy poco”.

Alguna de las terapias que más ruido hicieron, como la ivermectina, un fármaco antiparasitario, “nunca tuvo mínimas evidencias que apuntaran a su eficacia”. Otros que ocuparon grandes titulares, como la hidroxicloroquina, defendida por el propio Trump, sí han generado expectativas y han protagonizado numerosos ensayos clínicos, pero los resultados “nos han llevado a descartarlo”, apunta Alegre.

Entonces, ¿qué se está utilizando en los hospitales? En la práctica clínica habitual lo más frecuente son los corticoides. También se administran heparinas de bajo peso molecular por su efecto anticoagulante (la enfermedad causa coágulos, así que los médicos tratan de evitarlos, aunque no hay muchos datos que avalen un efecto en el covid). También se usa en algunos casos el tocilizumab a la espera de que nuevos datos confirmen que es realmente útil. Finalmente, a pesar de su escaso éxito, el remdesivir es otra de las opciones, cada vez menos usada.