Descubren por qué envejece el cerebro y qué se puede hacer para revertirlo

Un equipo de la Universidad de Nuevo México (UNM) ha descubierto que una proteína llamada OTULIN funciona como regulador biológico del envejecimiento cerebral. Al manipular esta molécula en neuronas humanas, los investigadores han logrado alterar drásticamente los niveles de tau, la proteína responsable de los ovillos neurofibrilares característicos del Alzheimer y más de 20 enfermedades neurodegenerativas conocidas como tauopatías.

OTULIN (acrónimo de "OTU deubiquitinase with linear linkage specificity") es una enzima que elimina una clase específica de etiquetas moleculares llamadas cadenas de ubiquitina lineal o M1. El hallazgo, publicado en la revista Genomic Psychiatry, sugiere que atacar este regulador podría ayudar cambiar parte de la programación molecular que impulsa el envejecimiento cerebral, en lugar de simplemente tratar sus consecuencias.​ El descubrimiento abre la puerta a tratamientos potenciales para el Alzheimer y otras demencias relacionadas con la edad.

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"El tau patológico es el principal protagonista tanto del envejecimiento cerebral como de la enfermedad neurodegenerativa", asegura Karthikeyan Tangavelou, científico en el Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Escuela de Medicina de la UNM y autor principal del estudio. "Si detienes la síntesis de tau atacando OTULIN en las neuronas, puedes restaurar el cerebro y prevenir el envejecimiento cerebral".​

Un interruptor molecular

Los investigadores realizaron el estudio en dos tipos diferentes de células: unas derivadas de un paciente que había fallecido por Alzheimer esporádico de aparición tardía y otras de una línea de células de neuroblastoma humano frecuentemente utilizada en investigación neurocientífica. Luego desactivaron OTULIN de estas células usando técnicas como la administración de una molécula pequeña diseñada a medida o la eliminación del gen que lo codifica.

El tratamiento logró detener la producción de tau y eliminarlo de las neuronas. Pero los resultados fueron más allá de lo que esperaban. "Las neuronas pueden sobrevivir sin tau", afirma Tangavelou, "se ven sanas, incluso con el tau eliminado".​

Los experimentos de edición genética con tecnología CRISPR-Cas9 revelaron otro mecanismo sorprendente. Cuando eliminaron el gen de OTULIN, los niveles de tau disminuyeron rápidamente, y en algunos modelos neuronales, tanto el tau total como el tau patológico prácticamente desaparecieron. Pero esto no ocurrió porque la proteína se degradara más eficientemente, sino porque las instrucciones genéticas para la producción de tau —el ARN mensajero codificado por el gen MAPT— fueron efectivamente borradas.​

Bloquear OTULIN provocó mucho más que la simple eliminación de tau. El análisis del ARN —las instrucciones que las células usan para fabricar proteínas— reveló que eliminar esta proteína desencadenó un efecto dominó masivo en toda la neurona, alterando la expresión de decenas de miles de mensajes genéticos distintos.

"Creemos que OTULIN es el regulador maestro del envejecimiento cerebral, porque esta proteína regula el metabolismo del ARN", explica Tangavelou. "Eliminar el gen OTULIN altera muchas docenas de genes, principalmente en la vía inflamatoria".

Un camino prometedor

El investigador señala que cuando el cerebro envejece, las células pierden el equilibrio entre fabricar proteínas nuevas y deshacerse de las viejas o dañadas. OTULIN podría ser un regulador clave en la creación de un desequilibrio entre la síntesis y degradación de proteínas y puede causar el envejecimiento cerebral, asegura.​

OTULIN no solo manda sobre el tau: también controla la inflamación cerebral, el sistema de limpieza celular y otros mecanismos fundamentales para mantener las neuronas sanas. Esto complica las cosas, porque no se puede simplemente apagar OTULIN y ya. Los experimentos mostraron que reducirlo parcialmente ayudó a bajar el tau tóxico, pero eliminarlo del todo provocó cambios tan grandes que podrían resultar peligrosos en un cerebro humano real. Cualquier tratamiento futuro tendría que ajustar con precisión la actividad de OTULIN, no anularla por completo.​

Tangavelou también advierte que el cerebro tiene muchos tipos de células además de neuronas, como astrocitos, microglía, oligodendrocitos y células endoteliales. "Descubrimos la función de OTULIN en las neuronas, pero no sabemos cómo funciona OTULIN en otros tipos de células en el cerebro", reconoce el investigador. "Estamos desarrollando un proyecto para estudiar el papel de OTULIN en el envejecimiento cerebral. Esta es una gran oportunidad para desarrollar muchos proyectos para futuras investigaciones para revertir el envejecimiento cerebral y tener un cerebro sano".