Descubren el mecanismo cerebral que regula el hambre y cómo controlarlo para adelgazar

Un equipo internacional de investigadores ha identificado una proteína que actúa como un interruptor en nuestro cerebro que amplifica la señal de que nuestro estómago está saciado. El hallazgo abre la puerta a nuevas terapias contra la obesidad y ofrece una alternativa para combatirla en pacientes a los que no les funcionan los tratamientos con agonistas de GLP-1 como el Ozempic o el Wegovy.

El equipo ha descubierto que una pequeña proteína hasta ahora poco estudiada llamada MRAP2, encargada de escoltar a un receptor clave en la regulación del hambre y la actividad metabólica (MC4R) hasta la superficie de las células cerebrales, puede amplificar la señal que le dice a nuestro cuerpo que ya está lleno. Los investigadores aseguran que la setmelanotida, un fármaco ya aprobado en EEUU, activa este receptor y reduce específicamente la sensación de hambre.

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"El conocimiento de las estructuras 3D del receptor activo en interacción con ligandos y fármacos como setmelanotida, que pudimos descifrar en un estudio anterior, nos ha permitido comprender mejor los nuevos datos funcionales", explica el Dr. Patrick Scheerer, líder del proyecto en el Centro de Investigación Colaborativa 1423 de Charité en Berlín, y uno de los autores del estudio publicado recientemente en la revista Nature Communications.

Cómo funciona

El MC4R (receptor de melanocortina-4) es una proteína en el cerebro que actúa como un interruptor de saciedad. Cuando se activa por una hormona llamada MSH (hormona estimuladora de melanocitos), envía señales que suprimen el apetito y aumentan el gasto energético.

Los investigadores emplearon una técnica llamada microscopía de fluorescencia avanzada e imágenes de células individuales para analizar los mecanismos de funcionamiento del MRAP2. Estas pruebas demostraron que esta proteína es esencial para transportar MC4R hasta la superficie celular. Sin esta proteína guía, aseguran, el receptor queda atrapado en el interior de la célula, incapaz de enviar sus señales supresoras del apetito.

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"Este trabajo fue una oportunidad emocionante para aplicar varios enfoques de microscopía y bioimagen en un contexto fisiológicamente relevante", señala el Dr. Paolo Annibale, de la Universidad de St Andrews en Reino Unido y otro de los autores principales del estudio.

Ya hay un tratamiento que funciona

Los investigadores apuntan a que la setmelanotida es el primer tratamiento aprobado que aprovecha este sistema. Este medicamento actúa como un agonista del MC4R, imitando la acción de la hormona natural MSH, pero con mayor potencia. La agencia del medicamento estadounidense (FDA) lo aprobó en 2020 para tratar obesidad monogénica causada por deficiencias en POMC, receptor de leptina o PCSK1.

Las mutaciones en el MC4R son la causa genética más común de obesidad severa, afectando entre 0.5% y 1% de personas con obesidad, y hasta 6% en casos de obesidad infantil grave. Cuando el receptor no funciona correctamente, las personas experimentan hiperfagia (hambre insaciable) desde el primer año de vida y obesidad severa. Los estudios clínicos muestran que la setmelanotida reduce significativamente el apetito y el peso corporal en pacientes con deficiencias genéticas específicas, sin los efectos secundarios cardiovasculares de agonistas anteriores. El fármaco funciona con concentraciones pequeñísimas y restaura la sensibilidad a la insulina.

El descubrimiento de cómo MRAP2 modula el MC4R abre nuevas estrategias terapéuticas para un grupo más amplio de pacientes con obesidad, no solo aquellos con mutaciones genéticas específicas. También para personas a los que no les funciona el tramiento con agonistas de GLP-1, como Ozempic (semaglutida). El Ozempic actúa imitando una hormona intestinal que regula la glucosa y reduce el apetito, mientras que setmelanotida activa directamente el receptor MC4R en el hipotálamo cerebral.

Otra investigación reciente sugiere que un tratamiento que combine agonistas de GLP-1 con agonistas de MC4R produce resultados superiores a cualquier terapia individual. En ensayos con ratones, la combinación de liraglutide (otro GLP-1) con RM-493 (agonista de MC4R) mejora la pérdida de peso, el control glucémico y el metabolismo del colesterol más allá de lo que logra cada fármaco individualmente.