Sevilla pide una vacuna casi imposible: por qué no habrá dosis contra el virus del Nilo

El virus del Nilo Occidental (VNO) deja ya seis víctimas mortales este año en España. Todos los casos están relacionados con picaduras del mosquito del género Culex que transmite la enfermedad en municipios de la provincia de Sevilla, cuyos vecinos viven la situación con miedo —a menudo, confinados en casa al atardecer para evitar al insecto— y reclaman soluciones. Una de sus peticiones más recurrentes es apoyar las investigaciones para el desarrollo de una vacuna. Lo que no saben es que, en la práctica, conseguir una autorización es casi imposible.

Aunque los científicos han logrado avances muy importantes en EEUU y, de hecho, han desarrollado varias vacunas que inicialmente han demostrado ser seguras y eficaces, el problema está en los ensayos clínicos. En más de dos décadas, ninguno de los proyectos de investigación se ha materializado en un producto comercial, porque todos se atascan en el momento decisivo, la fase 3, cuando hay que probar las dosis en miles de voluntarios. Sin ese requisito, las agencias reguladoras no pueden dar el visto bueno, pero ¿cuál es, exactamente, el problema?

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José Pichel

Desde que detectó los primeros casos, en 1999, EEUU se tomó muy en serio el VNO. Sin embargo, ya acumula 55.000 casos notificados y 2.600 muertes (según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, CDC, hasta 2021). "Llama mucho la atención que en todo este tiempo no se haya puesto a disposición de la salud pública una vacuna frente a este virus", reconoce Miguel Ángel Jiménez Clavero, virólogo del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC) y experto en virus emergentes. De hecho, "he hablado con gente que ha desarrollado vacunas en EEUU, que las tiene en la nevera y tienen todas las papeletas para ir bien", asegura. A pesar de que varios proyectos "han mostrado buenos resultados en las primeras fases de evaluación, que miden la seguridad y la eficacia", después "chocan con la barrera de la fase 3 de los ensayos clínicos". En su opinión, está claro que hay "razones intrínsecas derivadas de cómo es la enfermedad".

Un grupo de expertos analizó esta cuestión en un artículo de la revista New England Journal of Medicine (NEJM) publicado en 2023. Los autores recopilan los proyectos existentes, localizando hasta siete candidatos a vacuna que habían llegado a la fase 1 o 2, pero ninguno más allá. "Tradicionalmente, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 a gran escala para demostrar la eficacia; pero la naturaleza esporádica e impredecible de los brotes de la enfermedad hace que sea difícil seleccionar áreas geográficas y prepararse (por ejemplo, obtener la aprobación ética) para los ensayos", explican.

El obstáculo de la incidencia errática

La fase 3 consiste en reclutar a miles de voluntarios que van a estar expuestos a una enfermedad. Unos reciben las dosis de la vacuna; otros, placebo. Después de un brote, los científicos miden la respuesta que ha tenido cada uno de los grupos y sacan conclusiones. El problema es que esta estrategia es inviable en el caso del VNO. La incidencia es tan baja y errática que ni siquiera incluyendo en los ensayos clínicos a decenas de miles de personas habría la más mínima garantía de tener datos válidos desde el punto de vista estadístico.

Por ejemplo, aunque 2024 es el segundo año con más casos en España, apenas se han identificado unas pocas decenas de pacientes. De hecho, el año pasado no se registró ni uno solo en la provincia de Sevilla debido a que las circunstancias fueron muy diferentes. La ausencia de arrozales inundados (la sequía impedía su cultivo) redujo al mínimo el número de mosquitos transmisores de la enfermedad en las localidades que ahora se ven más afectadas, según explica el experto Jordi Figuerola, investigador de la Estación Biológica de Doñana (EBD-CSIC), así que no se registraron contagios ni muertes. Este año, la falta de medidas preventivas para acabar con las larvas ha provocado que se hayan disparado.

Por eso, "si decidiéramos probar una vacuna en Sevilla porque tenemos muchos casos en la actualidad, nada nos garantiza que el año que viene se vuelvan a producir", apunta Jiménez Clavero. De hecho, lo esperable es que tras la crisis de este verano, la planificación para próximos años mejores notablemente y se fumiguen a tiempo los focos de mosquitos en su fase larvaria, cuando es realmente útil hacerlo. En estas circunstancias, "nadie se quiere arriesgar a hacer un ensayo, que son muy costosos, sin estar seguro de que va a tener un resultado". Ni las empresas farmacéuticas ni las administraciones van a impulsar una inversión millonaria que, muy probablemente, va a tener un resultado nulo.

De hecho, los peores brotes del VNO apenas han dejado unos cientos de casos en Italia, Rumanía o EEUU; siempre son esporádicos e imprevisibles. En definitiva, las características de la enfermedad llevan la hipotética autorización de la vacuna a un callejón sin salida. En el caso del covid, ocurrió justo lo contrario: se tenía la certeza de que millones de personas se iban a contagiar en poco tiempo, así que "no había ningún problema en seleccionar una muestra representativa de la población para probar las vacunas", recuerda el virólogo.

Curiosamente, otras enfermedades transmitidas por mosquitos, como la fiebre amarilla y el dengue, sí tienen una vacuna disponible. La diferencia es que estas infecciones "tienen una gran incidencia en determinadas zonas del mundo, así que es sencillo seleccionar una población diana para los ensayos clínicos en fase 3". En cambio, con el ébola ocurrió durante mucho tiempo lo mismo que con el virus del Nilo Occidental: existía un candidato vacunal listo para ser probado, pero la incidencia era tan baja que resultaba imposible. Sin embargo, el brote de 2015 en África Occidental, que afectó a miles de personas, permitió llevar a cabo el ensayo final y conseguir la autorización de las agencias reguladoras.

¿Hay alternativas?

Si superar la fase 3 resulta imposible en este caso, la cuestión es si existen alternativas para que organismos como la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) den luz verde a una posible vacuna. Jaime Pérez, presidente de la Asociación Española de Vacunología (AEV), explica que existen varias maneras de conseguir datos útiles para garantizar la seguridad y la eficacia de un candidato a vacuna. Sin embargo, hasta ahora todas ellas han sido complementarias.

Una es el llamado "desafío humano", que se puso en marcha en 2020 en los primeros meses del covid. "Consiste en exponer a personas sanas al virus para ver cómo funciona la vacuna, pero eso es muy complicado en una enfermedad transmitida por insectos", afirma Pérez. Además, "nunca se ha utilizado esta vía de forma exclusiva, solo como parte de los ensayos". Otra posibilidad serían los estudios de inmunogenicidad, es decir, medir los anticuerpos protectores que genera la vacuna, algo que se podría hacer con un número reducido de personas. En este caso, el problema del VNO es que "no está definido cuál sería el umbral inmunológico con el que conseguiríamos la protección frente al patógeno", explica.

Los criterios para aprobar productos farmacológicos son muy estrictos, incluso en casos como éste, cuando ya hay vacunas para animales, en concreto, caballos, muy afectados por este virus. "Siempre hace falta el dato en humanos", destaca el presidente de la AEV. "Es cierto que se podría llegar a ser más flexible con los criterios", apunta, pero "no es nada sencillo" tomar esa decisión y, en su opinión, en España no se dan las condiciones para ello. Además, hay que tener en cuenta que el problema se puede abordar de una manera mucho más sencilla, económica y efectiva, aplicando las medidas de prevención que no se aplicaron este año.

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Mónica Millán

A pesar de que EEUU haya desarrollado varias vacunas que se han topado con el obstáculo insalvable del ensayo clínico masivo, Europa apuesta por desarrollar una nueva, que está liderada por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa. "Vamos a buen ritmo, soy muy optimista con respecto a que conseguiremos una vacuna en los próximos meses o años", explicaba hace poco a este periódico Jorge Carrillo, investigador principal del proyecto. Además de contar con 5,7 millones de euros de financiación hasta 2027, esta iniciativa tiene el asesoramiento de Hipra, el laboratorio con sede en Amer (Girona) responsable de la única vacuna española contra el covid. Sin embargo, su objetivo es conseguir un prototipo y demostrar que funciona, pero no está en sus manos poder realizar un ensayo clínico de fase 3. ¿Llegarán más lejos que sus colegas americanos?

Los expertos son escépticos. "Casi seguro que la solución no vendrá de una inversión en España, teniendo en cuenta que en EEUU los CDC consideraban una prioridad nacional conseguir una vacuna y el país más importante en ciencia no lo ha logrado", señala Pérez. No obstante, cualquier aportación desde el ámbito de la investigación puede ser valiosa. En paralelo a la búsqueda de un nuevo prototipo de vacuna, el proyecto español pretende desarrollar anticuerpos como herramienta de profilaxis y como tratamiento.