El ADN de los primates revela qué nos hace humanos y por qué tenemos cáncer

Comparar es básico para entender las diferencias, saber qué nos distingue para bien y para mal. Con esa idea ha trabajado un amplio equipo internacional de científicos liderados desde España para obtener la secuenciación del genoma de 233 especies de primates, el grupo de mamíferos al que pertenece el ser humano. Al confrontar el resultado con nuestra información genética, los científicos han encontrado qué parte de nuestro ADN es realmente específico de nuestra especie, reduciendo el número de genes a 80. Sin embargo, lo más interesante de este trabajo, publicado en la revista Science, es que esta comparativa también sirve para revelar el origen de nuestras enfermedades.

“A día de hoy, tenemos muchas limitaciones para entender cómo funciona el genoma humano. Leerlo es fácil, pero interpretar las mutaciones que vemos cuando comparamos el ADN de un paciente con el de una persona sana es mucho más difícil”, afirma en declaraciones a El Confidencial uno de los investigadores que ha liderado el trabajo, Tomàs Marquès-Bonet, catedrático de Genética del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) e investigador Icrea en el Instituto de Biología Evolutiva (IBE, centro mixto del CSIC y la UPF). Dicho de otra manera, es complicado relacionar las mutaciones que se pueden observar en los genes con lo que después sucede en las células, en los tejidos y en el organismo humano en general.

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Por eso, hace cinco años, Marquès-Bonet y Kyle Farh, investigador de Illumina, la empresa líder mundial en secuenciación de ADN, se pusieron de acuerdo para intentar aunar diferentes áreas, poco conectadas hasta ahora: la genética humana, la genética clínica y la biología evolutiva. El proyecto se traduce ahora en ocho artículos publicados en una edición especial de Science, además de otros dos en Science Advances. El grupo del científico del IBE participa en cinco de estos trabajos y lidera tres. En total, ha participado un equipo internacional de más de 20 países coordinados desde Barcelona.

“Es la base de datos de diversidad genética de primates más completa hasta la fecha”, destaca el investigador español. Cuando comenzaron el proyecto apenas se había secuenciado una veintena de primates y ahora se ha llegado a 233, que corresponden a un total de 809 individuos. Teniendo en cuenta que el número total de especies en el mundo ronda las 400, el salto en el conocimiento de nuestros parientes más cercanos es espectacular. El 80% de este trabajo se ha realizado en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) de Barcelona.

Mutaciones que no vemos en otras especies

De todos los datos que acaban de ver la luz, los artículos principales están relacionados con la genética humana y las enfermedades. “Cuando realizamos la secuenciación de un tejido tumoral, encontramos millares de mutaciones, pero no sabemos cuáles son la causa y cuáles son la consecuencia dentro de ese mar de variaciones genéticas”, explica el científico de la UPF. Conocer el origen de un tumor, por ejemplo, es importantísimo para ofrecer mejores diagnósticos y para desarrollar tratamientos. Comparar el genoma del enfermo con el genoma de una persona sana es una primera aproximación, pero “no tiene el suficiente poder para encontrar suficientes mutaciones causales”. Aquí es donde entran ahora los nuevos datos sobre el ADN de los primates.

¿Cómo podemos usar esa nueva información? “Si una de las mutaciones la ves en 30 primates, seguramente no sea la causante de la enfermedad, porque nosotros también somos primates y compartimos con las demás especies fisiología y genética”, apunta Marquès-Bonet. Según los investigadores, si otras especies cercanas toleran una mutación y no se ponen enfermos, es poco probable que cause patologías en el ser humano. Por el contrario, “si encuentras una mutación en un tejido que nunca se ha visto en otros primates, a pesar de que llevamos 35 millones de años de evolución, la probabilidad de que esa variante sea dañina para el organismo, es muy alta”.

Con este trabajo, “no vamos a curar ninguna enfermedad”, aclara el investigador, “esto va de entender mejor las mutaciones causantes, que obviamente es el primer paso para, algún día, llegar a tratarlas”. Al comparar la variabilidad de los primates con mutaciones potencialmente vinculadas a enfermedad humana, se puede “hacer un ranking de aquellas que pueden ser más patogénicas y descartar las que creemos que no lo son”. Es decir, que este proyecto ayuda a los expertos en genética clínica a reducir el número de alteraciones candidatas a ser la causa de diversos problemas de salud.

El ChatGPT de la genética

Los investigadores citan algunos muy concretos, como la diabetes y el cáncer, que se ven influidos por factores ambientales, pero en cuyo origen la predisposición genética puede ser determinante. Un conjunto de variaciones cuyo efecto de forma aislada no es significativo, podría llegar a serlo si actúan juntas. “El 6% de estas mutaciones son abundantes en primates y, por tanto, se consideran potencialmente benignas en enfermedades humanas, dado que estos animales toleran su presencia”, afirma Kyle Farh, vicepresidente de Inteligencia Artificial de Illumina y coautor de las publicaciones. La identificación de cuáles son las mutaciones causantes de enfermedades se ha logrado gracias al algoritmo de aprendizaje profundo PrimateAI-3D. Desarrollado por esta empresa, es una especie de “ChatGPT para genética”, aseguran, que utiliza la secuencia del genoma en lugar del lenguaje humano.

Los investigadores recuerdan que los primates desarrollan casi las mismas enfermedades que nosotros, aunque generalmente no prolongan tanto su periodo de envejecimiento como el ser humano, de manera que estas patologías son menos visibles. “La hipótesis con la que trabajamos es que las bases genéticas y las rutas metabólicas deben ser las mismas, de ahí la idea de que, si tienes mutaciones candidatas que no ves en ningún primate, seguramente van a tener un gran significado en estas enfermedades”, destaca el catedrático de la UPF.

Qué nos dice de la evolución

Conocer de una tacada el ADN de más de la mitad de los primates del mundo genera una extraordinaria cantidad de nuevos conocimientos. Más allá del estudio de las enfermedades, el conjunto de artículos publicado por Science atañen a muchos otros aspectos, relacionados la conservación, la biodiversidad y la evolución. De hecho, uno de los asuntos más relevantes en este campo es encontrar la base genética que define qué nos hace humanos. Lógicamente, este aspecto también se deduce al realizar la comparativa, pero no había muchos datos para hacerlo, porque el número de especies secuenciadas era muy escaso. Con esta investigación, el catálogo se ha actualizado.

“La mitad de lo que creíamos que era exclusivamente humano no lo es, porque aparece también en otros primates. Hemos generado un catálogo de solo 80 genes que creemos que son las bases de lo que nos define, porque son los únicos que tienen cambios única y exclusivamente en nuestro linaje en comparación con otras 233 especies”, aclara Marquès-Bonet. Por ejemplo, “vemos genes involucrados en el desarrollo cerebral, lo cual, obviamente, es una de las características que nos define como humanos, porque el volumen de nuestro cerebro se expandió tres veces más que el de nuestros ancestros”.

Estos estudios también redibujan las relaciones entre las especies de primates. Generalmente, pensamos en una red de árboles ramificados, pero el ADN revela que es una cuestión mucho más compleja, con episodios de hibridación entre especies. Así, una de las investigaciones profundiza en la evolución de las especies de babuinos, un grupo amplio y diverso de monos, mostrando un flujo genético inesperado. Los babuinos amarillos del oeste de Tanzania son los primeros primates no humanos que han recibido aportaciones genéticas de tres linajes distintos. "La estructura genética de la población de babuinos es más compleja de lo que se pensaba", señala Jeffrey Rogers, investigador del Baylor College of Medicine (EEUU), "y eso demuestra que son un buen modelo para estudiar la evolución de los humanos, los neandertales y los denisovanos".

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Toda esta información también tiene una vertiente aplicada en el ámbito de la conservación, sobre todo teniendo en cuenta que gran parte de los primates están amenazados por factores como el cambio climático, la pérdida de hábitat, el comercio o la caza ilegal. Por ejemplo, uno de los artículos detalla cómo se produce la adaptación de las especies a los ecosistemas. Así, algunas regiones del genoma no muestran evidencias de diferenciación hasta mucho tiempo después de que haya ocurrido una especialización ecológica. "Nuestros estudios proporcionan pistas sobre qué especies necesitan más urgentemente que realicemos esfuerzos de conservación, y podrían ayudar a identificar las estrategias más eficaces para preservarlas", afirma Lukas Kuderna, de Illumina, otro de los autores destacados.

En definitiva, este trabajo abre muchas puertas en una gran variedad de disciplinas. “Lo bonito viene ahora”, asegura Marquès-Bonet. “Con este conjunto de artículos ponemos a disposición de la comunidad científica tanto los genomas como las mutaciones e incluso los algoritmos para procesar esta información, todo está en abierto”. Esto se traducirá en el estudio de enfermedades específicas, en el desarrollo de proyectos de conservación de ciertas especies o en seguir profundizando en los rasgos característicos del ser humano. “Éramos conscientes de lo que teníamos entre manos y ahora queremos que la comunidad científica lo analice y nos maraville con lo que pueda hacer con estos datos”, añade.