Descubren un tratamiento que mejora las funciones cerebrales en el síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down se caracterizan por una pérdida de las habilidades cognitivas que tienen que ver con la memoria, la atención y el habla; además de problemas del neurodesarrollo que derivan en un envejecimiento acelerado en la edad adulta y un gran riesgo de sufrir alzhéimer prematuro. Es la causa más habitual de discapacidad intelectual y, teniendo en cuenta que el origen está en una alteración genética, es muy difícil encontrar terapias. Sin embargo, todo puede estar a punto de cambiar.

La revista 'Science' acaba de publicar un artículo impactante: por primera vez un tratamiento consigue mejorar la conectividad cerebral y las funciones cognitivas en personas con síndrome de Down. Aunque por el momento sale a la luz un pequeño ensayo con solo siete participantes, es un éxito sin precedentes. El trabajo es fruto de una amplia colaboración internacional liderada por el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), pero tiene un gran protagonismo de nuestro país, sobre todo porque la primera autora es la española María Manfredi Lozano, que investigó durante años en este centro francés y en la actualidad se ha incorporado al Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS).

TE PUEDE INTERESAR

Hallazgo español para el síndrome de Down: este fármaco mejora su capacidad cognitiva

José Pichel

La novedad está basada en la hormona GnRH, que está relacionada con la reproducción. Sin embargo, los investigadores del laboratorio de Vincent Prévot, en el INSERM, dedujeron que un déficit de la misma también podría estar relacionado con problemas de conectividad cerebral. Por eso, decidieron administrarla a modelos de ratón que reproducen el síndrome de Down humano y comprobaron que mejoraban sus funciones cognitivas y olfativas. El siguiente paso fue trasladar el experimento a un grupo de siete hombres de entre 20 y 50 años con esta patología, que recibieron una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante seis meses a través de una pequeña bomba colocada en el brazo. El rendimiento cognitivo mejoró en seis de ellos, pero no tuvo efectos en su capacidad para oler.

“Las personas con síndrome de Down, además de déficit cognitivo y deterioro olfativo, también presentan un alto porcentaje de infertilidad, y esto nos hizo pensar que esta hormona podría tener un papel cerebral”, afirma María Manfredi en declaraciones a Teknautas. “Los resultados del experimento piloto repiten lo que observamos en los ratones, así que son bastante prometedores y nos hacen pensar en que esta terapia podría llevarse más allá, porque ya se usa en infertilidad y sabemos que, a priori, no tiene un efecto secundario”, destaca.

Las mejoras que aporta esta terapia se comprobaron de forma indirecta mediante una serie de test que analizaban la representación tridimensional, la comprensión de instrucciones, el razonamiento, la atención y la memoria episódica de los participantes. En los ratones se habían apreciado cambios similares a través de las pruebas correspondientes adaptadas a estos animales. Además, gracias al trabajo del laboratorio de Nelly Pitteloud, en la Universidad de Lausana (Suiza), se obtuvieron imágenes de resonancia magnética del cerebro de estos hombres que parecen dar la clave de esta mejoría, ya que se aprecia un aumento significativo de la conectividad funcional.

Por qué funciona y es una opción prometedora

La hormona GnRH se identificó en 1971 y, entre los investigadores que han trabajado con ella de forma más intensa está Manuel Tena-Sempere, investigador del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) y catedrático de la Universidad de Córdoba, que fue director de la tesis de María Manfredi. Dentro del trabajo de 'Science', su equipo participó en la caracterización hormonal de las alteraciones observadas en el modelo de ratón. Por eso, conoce bien cuáles pueden ser los mecanismos básicos que explican este hallazgo. “El estudio sugiere que la copia extra del cromosoma 21”, la alteración genética que caracteriza al síndrome de Down, “probablemente conducen a un incremento de un tipo de ARN, llamado microARN, que provocaría que GnRH no funcione bien”, explica.

En definitiva, la trisomía 21 (tener tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos) podría conducir a la desregulación o supresión del sistema GnRH, con consecuencias reproductivas, pero también neurológicas. “Esto no quiere decir que todo lo que pasa en síndrome de Down se deba a la deficiencia de esta hormona”, aclara el experto, “pero sí que parece que tiene un papel en algunas de las alteraciones. Esto no se había descubierto hasta ahora y puede ser utilizado con fines terapéuticos”, destaca.

En su opinión, “a largo plazo, las implicaciones de esta investigación pueden ser muy importantes”. Tras el ensayo piloto, es necesario reclutar a muchos más participantes para contrastar los resultados, no solo porque la muestra es muy pequeña sino porque el tipo de pacientes (adultos varones jóvenes) es muy limitado. De hecho, el parón que supuso la pandemia afectó a los ensayos clínicos y ralentizó la publicación de este trabajo. Sin embargo, esta terapia ya tiene muchas ventajas: “GnRH es una hormona natural y los análogos de GnRH ya se están utilizando en la clínica para tratamientos de fertilidad, como la fecundación 'in vitro'. Es decir, que han pasado por todas las etapas regulatorias que requiere su utilización en clínica y solo habría que reasignar estos fármacos, validándolos para un fin distinto”, destaca Tena-Sempere. Frente al difícil recorrido que tiene un compuesto que empieza de cero, usar esta vía ahorra años de investigación.

Si todo va bien, podríamos estar ante la primera terapia para el síndrome de Down, lo que supondría un hito muy importante en enfermedades de origen genético y relacionadas con discapacidad intelectual. “Al tratarse de un desarreglo cromosómico, se produce una gran constelación de alteraciones que probablemente no serán reversibles, pero poder encontrar una herramienta de este tipo de cara a la mejora cognitiva hace albergar esperanzas para un futuro próximo”, destaca el investigador de la Universidad de Córdoba.

¿También para el alzhéimer?

El proyecto que ahora revela sus buenos resultados en una de las mejores revistas científicas del mundo comenzó ya hace siete años y, durante ese tiempo, María Manfredi ha reorientado su carrera, del estudio de la reproducción a la neurodegeneración, gracias a las nuevas funciones encontradas en la hormona que estudiaba. De hecho, en su vuelta a España se ha integrado en un grupo del IBIS que investiga el alzhéimer. No obstante, la semilla de esta nueva línea de investigación ya estaba en el trabajo del síndrome de Down que se publica ahora. “Repetimos el experimento en ratones con alzhéimer y tuvimos las mismas observaciones”, destaca Manfredi. En los modelos animales de esta enfermedad neurodegenerativa también se han encontrado bajos niveles de GnRH y, de hecho, presenta algunos síntomas comunes como la anosmia, la pérdida de olfato. Los resultados en los animales son igual de buenos con respecto a las funciones cognitivas, así que los investigadores confían en poder empezar a realizar ensayos clínicos.

En principio, el alzhéimer no parece estar caracterizado principalmente por un déficit de esta hormona, sino por causas muy diferentes, pero “hay procesos degenerativos neuronales de carácter generalizado que también podrían estar alterando este sistema”, apunta Tene-Sempere. La posibilidad de que esta terapia se aplicara a otras patologías que implican un déficit cognitivo está encima de la mesa, aunque tendrá que ser explorada a través de estudios clínicos diseñados específicamente para cada caso.

En este caso, haber demostrado resultados medibles en personas, aunque sea en un experimento piloto reducido, marca la diferencia en este caso, pero hay otros estudios que apuntan en la misma dirección: la posible mejora de las capacidades cognitivas en síndrome de Down. De hecho, a finales de junio, se conoció otra destacada aportación española, que fue publicada en en la revista 'Journal of Cellular and Molecular Medicine'. En concreto, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa (centro de la Fundación 'La Caixa' y la Generalitat de Catalunya) descubrieron que la lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para tratar el VIH, también mejora la capacidad cognitiva en un modelo de ratón, pero aún no incluía estudio en humanos.