El descubrimiento español contra las células tumorales: así frena la metástasis

La metástasis causa el 90% de las muertes por cáncer. En otras palabras: si en algún momento la ciencia consigue evitar esa expansión de los tumores hacia otros órganos vitales más allá de su localización primaria, se salvarán millones de vidas cada año. Por eso, gran parte de la investigación oncológica se orienta en la actualidad hacia ese objetivo, tan deseable como difícil de abordar, porque las células tumorales y los mecanismos que las gobiernan son tremendamente complejos. El avance más reciente acaba de salir de un laboratorio de Barcelona. ¿En qué consiste?

La revista 'Nature Cancer' revela la eficacia de un nuevo fármaco desarrollado por un consorcio internacional que lidera Eduard Batlle, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). Llamado comercialmente Petosemtamab, el anticuerpo MCLA-158 frena el crecimiento de los tumores primarios y evita la aparición de metástasis. Varias características hacen único este estudio, en el que destaca la participación de la compañía Merus N. V. de los Países Bajos. Por una parte, es la primera vez que se recurre a un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para elegir cuál es la molécula más adecuada para ser candidata a medicamento antitumoral. Por otra, el anticuerpo seleccionado se dirige específicamente a las células madre del cáncer, lo que podría explicar los buenos resultados.

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Los expertos hacen una analogía entre las células madre normales, que se van dividiendo dando lugar a células más especializadas para formar cualquier órgano sano, y las células tumorales que, de forma muy similar, lideran el crecimiento y la expansión del cáncer. “Casi todos los tejidos contienen una población de células madre y muchos cánceres también”, explica en declaraciones a Teknautas Batlle, que también es investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC). En los últimos 15 años, su equipo ha comprobado que estas células madre tumorales “son importantes para el crecimiento del tumor y para las recaídas, porque provocan la regeneración del cáncer cuando el paciente ya ha pasado por una terapia”. Del mismo modo, la evidencia experimental indica que son clave para la regeneración del tumor en otros órganos una vez que sus células se han diseminado, lo que se conoce como metástasis.

Después de esa investigación básica sobre cómo evolucionan los tumores, los científicos del IRB han dado un salto decisivo para atacar directamente a las células madre del cáncer: el anticuerpo MCLA-158 se ha convertido en un fármaco prometedor. Los anticuerpos son proteínas que produce el organismo humano de forma natural y su misión es reconocer agentes infecciosos, pero también células alteradas que pueden ser eliminadas por parte de los linfocitos o glóbulos blancos de la sangre. De hecho, el cáncer es un conjunto de células con mutaciones y el sistema inmunitario las ataca, aunque no siempre con la efectividad deseable. En este caso, MCLA-158 reconoce dos proteínas que están presentes en las células madre del cáncer: LGR5 Y EGFR.

Por una parte, el anticuerpo es capaz de identificar a la proteína LGR5 para dirigirse específicamente a las células madre tumorales. A la vez, esta novedosa molécula terapéutica bloquea la actividad de EGFR, una proteína que favorece el crecimiento descontrolado de las células. Así, “evita que las células madre sean capaces de crecer en el tumor”, comenta el investigador. Aunque se trata de un anticuerpo, no es un tratamiento inmunoterapéutico, puesto que su objetivo no es hacer que el sistema inmunitario reaccione. Simplemente, se trata de una molécula que actúa contra estas células de forma selectiva, de manera que bloquea su crecimiento y su actividad. No obstante, “es posible que, adicionalmente, este anticuerpo tenga algún tipo de actividad inmunológica, pero esto no lo hemos comprobado en este estudio”.

¿Qué son los organoides?

Los buenos resultados de este trabajo científico salen de “la confluencia de dos tecnologías”, apunta Batlle. Por un lado, la tecnología de los anticuerpos bioespecíficos ha sido desarrollada por la empresa Merus N. V., pionera en este campo. Por otro, una de las aportaciones más revolucionarias de los investigadores es la utilización de biobancos de organoides. ¿De qué estamos hablando? Un organoide es “una especie de miniórgano, en este caso, un minitumor que crece en una placa de cultivo y que reproduce la complejidad del tumor 'in vitro”, relata el científico del IRB. Dicho de otra manera, los organoides son “avatares del tumor del paciente que generamos en tres dimensiones en la placa del cultivo”.

Generalmente, cada organoide es específico de cada paciente y se comporta 'in vitro' “tal y como se comportaría la enfermedad dentro del organismo de esa persona”, de manera que anticipa el resultado. Por eso, hasta ahora se había pensado en su utilidad en el ámbito de la medicina personalizada, de manera que se pudieran tomar decisiones sobre el tratamiento de cada individuo. Sin embargo, esta es la primera vez que se recurre a un biobanco de organoides (a través del proyecto HUB Organoids) de pacientes con cáncer para decidir cuál es el más efectivo para la mayoría de ellos.

En definitiva, este método “permite testar desde la fase más inicial del desarrollo del fármaco la actividad que va a tener cada molécula”, explica Batlle. En este caso, “seleccionamos el anticuerpo MCLA-158 después de probar medio millar en organoides de pacientes, y lo elegimos porque es el que presentaba la actividad más adecuada para lo que estábamos buscando”. Otra de las ventajas de este sistema está en poder detectar con anticipación posibles efectos secundarios, ya que también se pueden utilizar organoides procedentes de tejidos sanos. De esta forma, se valora la toxicidad del fármaco sobre células normales, descartando las moléculas que pudieran resultar más dañinas.

Ensayo clínico en marcha

El laboratorio del IRB que lidera este estudio se ha centrado tradicionalmente en la investigación del cáncer colorrectal, uno de los más frecuentes en mujeres y hombres. Sin embargo, este trabajo puede tener una aplicación mucho más amplia. “Publicamos evidencias de que también funciona frente al cáncer de esófago, cáncer gástrico y en tumores de cabeza y cuello”, comenta el experto. Aunque a veces se generan demasiadas expectativas con respecto a los resultados preclínicos de un futuro medicamento, como los que publica ahora 'Nature Cancer', lo cierto es que esta vez los científicos tienen otros motivos para ser optimistas: ya está en marcha un ensayo con pacientes y los primeros datos son excelentes.

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En octubre de 2021, la compañía Merus N. V. publicó datos preliminares en fase 1, administrando el anticuerpo a pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. En estos primeros ensayos se selecciona un número de pacientes muy reducido con enfermedad avanzada para analizar la toxicidad de la nueva molécula y ver cómo responden. En este caso, fueron siete personas y en todas ellas se observó una reducción del tumor. En tres se lograron remisiones parciales y, en uno de ellos, una remisión completa.

“Tenemos que tener cuidado con lanzar las campanas al vuelo porque todavía podría fallar, pero los datos preliminares preclínicos y los de los pacientes son muy prometedores. Estamos muy esperanzados en que se pueda validar la actividad en más pacientes y en más tipos de tumores”, reconoce Batlle. La fase 1 sigue adelante y los investigadores esperan contar con más resultados a finales de año que les permitan avanzar hacia las fases 2 y 3, cuando llegaría el momento de reclutar otro tipo de pacientes con tumores menos avanzados. Aunque es pronto para hablar de plazos y quedan obstáculos que superar, hoy estamos un poco más cerca de tener en el mercado un fármaco de origen español efectivo contra la metástasis de tumores sólidos.