Diagnóstico imposible: qué pasa si nadie halla la causa de la enfermedad de tu hijo

Toparse con una enfermedad rara es un infierno para los pacientes y sus familias. Cuando una patología afecta a muy pocas personas, no hay tratamientos, apenas se investiga y la incertidumbre acerca de la evolución pone en cuarentena cualquier plan de vida. Sin embargo, dentro de este drama, aún hay algo peor: no poder ni siquiera ponerle nombre a lo que le pasa a tu hijo, no saber cuál es la causa ni tener referentes. De hecho, casi siempre sucede eso al principio, son cuadros clínicos extraños con un probable origen genético que no siempre es fácil de rastrear. El diagnóstico se puede retrasar años. O peor aún: puede resultar imposible. ¿Qué pasa entonces? Hay investigadores españoles que nunca se rinden.

Al hablar de enfermedades raras, estamos poniendo el foco en el escaso número de pacientes que las padecen, pero precisamente por eso asumimos erróneamente que están bien identificadas. Un diagnóstico clínico permite al menos encuadrar un caso dentro de un grupo de patologías, pero el diagnóstico genético es imprescindible para el seguimiento y potencial tratamiento del paciente, así como para asesorar a su familia. Sin embargo, falta en un 40% de los casos, es decir, que se desconoce cuál es el origen de la enfermedad incluso después de abordar todas las técnicas diagnósticas de las que dispone la clínica asistencial. Esa situación da paso a una investigación más exhaustiva a través del Programa de Enfermedades No Diagnosticadas (ENoD), una iniciativa del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer), dependiente del Instituto de Salud Carlos III.

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"El 80% de las enfermedades raras son genéticas y el avance en este campo ha sido espectacular. La secuenciación masiva ya es accesible a precios razonables, pero interpretar esos análisis, conocer realmente lo que hay detrás y correlacionar con la clínica del paciente es lo más complejo", explica en declaraciones a Teknautas Beatriz Morte, responsable de ENoD. Muchas técnicas diagnósticas todavía se encuentran en el ámbito de la investigación, por lo que aún no están implementadas en los servicios asistenciales. Además, es necesaria una actualización constante del conocimiento. Por eso, algunos pacientes se quedan "en tierra de nadie" buscando respuestas. En ese punto se necesita un nuevo abordaje colaborativo que echa mano de todos los recursos disponibles en España para la investigación en red de este tipo de casos: más de 700 investigadores de diversas disciplinas, básicas y clínicas, expertos en genética y bioinformáticos.

En muchas ocasiones, los hospitales recurren al Ciberer en busca de soluciones cuando agotan sus recursos y no dan con un diagnóstico. “Nosotros damos la alternativa de continuar en el proceso diagnóstico desde la investigación”, explica Morte. Otras veces los afectados llegan hasta este programa a través de asociaciones de pacientes, que también conocen su existencia, aunque siempre acompañados del médico especialista que les ha atendido hasta ese momento.

Entre los criterios de inclusión en el programa destacan varios requisitos. Primero, una clara sospecha de que la enfermedad sea de origen genético. Segundo, que se haya agotado el proceso diagnóstico normal, en la clínica. En este sentido, los expertos tratan de dejar claras las diferencias entre las pruebas asistenciales y las que implican investigación, por ejemplo, con las tecnologías de secuenciación genética más avanzadas. Asimismo, "damos prioridad a aquellos casos en los que habría un claro beneficio para el paciente y su familia".

La mayoría de las enfermedades raras son congénitas o se inician muy pronto en la infancia. Al menos un 70% de los casos que recibe este programa corresponden a niños muy pequeños. No obstante, a veces comienzan los problemas en la edad adulta. En cualquier caso, el retraso diagnóstico desde el inicio de los síntomas hasta que el paciente llega al programa ENoD ronda los ocho años de media, de manera que les llegan casos que en algunas ocasiones ya resultan desesperados.

Este programa del Ciberer se inició en 2016 y ya ha recibido más de 550 solicitudes. La tasa de diagnóstico a través del programa ENoD es del 31%. "El compromiso que tenemos con los demás es seguir trabajando. Nuestra filosofía es no dejar un caso atrás, realizar análisis periódicos, nuevas técnicas y reevaluaciones clínicas... Hay que darles continuidad e incorporar los nuevos avances para llegar a un diagnóstico certero", destaca la investigadora. De hecho, desde el principio su mensaje es claro: "No os puedo asegurar el éxito ni el tiempo de respuesta, pero sí que estamos trabajando y que el caso no se va a quedar parado", explica a los afectados.

A veces el éxito llega cuando se vuelven a analizar los datos que ya estaban disponibles gracias a la estructura colaborativa de la red. "Lo primero que hacemos es una reevaluación clínica. Aprovechamos la red de expertos que tenemos, haciéndoles llegar el caso clínico de manera anónima y codificada, para que nos asesoren. En este primer paso ya hemos resuelto algunos de los casos", indica. Cuando no es así, sigue el proceso y la clave puede estar en reinterpretar los datos genómicos, por ejemplo, con el estudio del exoma, es decir, la parte del ADN que codifica la producción de proteínas. “Nuestro grupo de bioinformática vuelve a leer e interpretar de una manera exhaustiva todas las secuencias y en este proceso un 20% de los casos quedan resueltos”, comenta. Tras este paso, desde el programa se ofrece la secuenciación del genoma completo que, a pesar de su mayor complejidad, también incrementa el número de diagnósticos.

Si a pesar de todo, no hay resultados, la última esperanza es que nuevas técnicas diagnósticas aporten más pistas para resolver el misterio. El desarrollo de las llamadas "ciencias ómicas", en particular la epigenómica (estudio de las modificaciones que se producen en torno al ADN), está siendo tan vertiginoso en los últimos años que el avance del conocimiento se va incorporando al programa de casos sin diagnosticar del Ciberer para tratar de resolver incluso los más complejos.

Nuevas alteraciones, nuevas enfermedades

En gran parte de las ocasiones, la clave está en descubrir si hay alguna nueva alteración genética que se pueda relacionar con los síntomas. "Muchas veces no se alcanza un diagnóstico, sencillamente, porque todavía no se conoce la enfermedad", afirma la experta. De hecho, en los últimos tiempos se vienen descubriendo anualmente una media de unas 300 nuevas asociaciones entre las patologías y los genes causantes. Por eso, es imprescindible disponer de un conocimiento actualizado y de técnicas que permitan acceder a un estudio exhaustivo.

Aparte del programa ENoD, desde toda la estructura del Ciberer se ha contribuido mucho a estos avances en los últimos años, ya que se han logrado identificar más de 100 nuevos genes asociados a enfermedades. Es decir, que en el conjunto de esta red de investigación, “hemos descrito alrededor de un centenar de nuevas enfermedades en los últimos años”, afirma Morte. Entre los diagnósticos alcanzados a través del programa ENoD la investigadora destaca “los casos que hemos resuelto a través de la colaboración con otros grupos internacionales” y aquellos que se han resuelto gracias a los progresos informáticos y los nuevos avances de secuenciación. “En alguna ocasión hemos tenido sospechas muy claras sobre un gen, pero con los análisis disponibles no encontrábamos ninguna alteración que pudiera explicar la patología. Con la llegada de nuevas técnicas y las mejoras de los análisis hemos identificado esos cambios justo donde esperábamos y de acuerdo a la manifestación clínica”, comenta.

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En ese sentido, Morte considera que el trabajo de los profesionales es esencial, porque la tecnología no lo dice todo. “La solución no sale de los secuenciadores, hay que saber leer e interpretar. Encontramos muchas variantes de significado incierto y tenemos que determinar hasta qué punto tienen relevancia o no la tienen. Finalmente, el clínico y genetista tienen que dar la última respuesta. Todos son piezas imprescindibles”, asegura. Sin embargo, en este sentido España tiene graves carencias. Primero, porque no hay suficientes bioinformáticos. Y segundo, porque “somos el único país sin una especialidad en genética. Esto es un lastre para abordar casos complejos”, añade.

Compartir datos es uno de los pilares de este trabajo, precisamente porque existen muy pocos casos para comparar. “Una de las estrategias para asociar la variante de un gen a una patología es encontrar otros pacientes a nivel mundial que compartan esos cambios y que coincida el cuadro clínico”, explica la responsable del ENoD. De hecho, existen herramientas a nivel internacional para hacerlo y los contactos con programas de pacientes no diagnosticados de otros países son frecuentes.