El avance español que predice qué fármacos pueden evitar los casos graves de covid

Poco a poco estrechamos el cerco al covid. Tenemos vacunas, dosis extra para los más vulnerables y píldoras para evitar una evolución desfavorable. En definitiva, cada vez quedan menos posibilidades de enfermar gravemente. Sin embargo, cuando ocurre, todavía existe un punto flaco: la mortalidad en las UCI sigue siendo elevada, porque, una vez que los pacientes llegan a sufrir la neumonía bilateral y una inflamación generalizada, seguimos sin contar con tratamientos eficaces. ¿Habrá novedades que nos ayuden a dejar atrás, definitivamente, el drama de la pandemia?

El avance más reciente procede de un grupo de investigación español, que acaba de publicar en 'Scientific Reports', revista del grupo 'Nature', un análisis computacional que permite predecir qué fármacos serían útiles frente a la tormenta de citoquinas característica de los casos más graves. Con ese término se designa la respuesta descontrolada de nuestro organismo, que, ante la infección, libera unas proteínas llamadas citoquinas que acaban teniendo un efecto indeseable: no solo no acaban con el virus, sino que provocan una inflamación exagerada y generalizada, afectando especialmente a los pulmones y, por lo tanto, desencadenando una neumonía grave. Encontrar fármacos que permitan revertir esa situación y frenar la altísima mortalidad que provoca ha sido un reto insuperable hasta ahora.

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Sin embargo, ya en pleno confinamiento, el equipo de Óscar Fernández-Capetillo, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), decidió estudiar desde casa qué medicamentos podrían tener un efecto positivo. En particular, la estudiante Laura Sánchez-Burgos se empeñó en explorar una estrategia que, en realidad, ya estaba definida antes de la pandemia. La base de datos Connectivity Map, perteneciente al Broad Institute (entidad del MIT y la Universidad de Harvard), incluye información de 5.000 medicamentos, tanto aprobados como en desarrollo. “La idea es predecir qué fármacos pueden funcionar para una enfermedad dada. Para cada uno de ellos está documentado cómo alteran la expresión de los aproximadamente 20.000 genes de nuestras células”, explica el investigador en declaraciones a Teknautas. Así se genera “una especie de código de barras para cada medicamento”.

De forma paralela, se puede analizar cómo una patología altera los genes. Al cruzar las dos informaciones, “podemos buscar un fármaco que tenga el código opuesto a lo que se ve en la enfermedad”. Es decir, que, si una dolencia hace subir la expresión de un determinado gen, se pueda localizar un medicamento que la baje, y viceversa. Ante la irrupción de una infección desconocida, como era la provocada por el SARS-CoV-2 hace ahora dos años, el problema era saber qué cambios en la expresión de los genes provocaba este nuevo virus. “Cogimos los datos que publicaban desde China, porque habían analizado cómo cambiaba la expresión génica de las células del pulmón de los pacientes graves”, comenta el experto.

Aunque pensemos en los genes como una característica inmutable, lo cierto es que una célula registra cambios en la expresión génica con cualquier circunstancia, por insignificante que parezca, incluido el calor y el frío. Si ya hablamos de una enfermedad vírica, esos cambios pueden ser “brutales”, según los investigadores. “Lo interesante es que cada enfermedad tiene su propia firma, su código de barras, y eso es lo que se puede aprovechar para ver qué tipo de enfermedades se pueden tratar con qué tipo de fármacos”, afirma. Los cambios en pacientes graves de covid son especialmente notorios.

De esta forma, el trabajo publicado ahora predice los tratamientos que, en efecto, se ha comprobado que resultan efectivos, pero, además, revela otros que podrían serlo. Incluso alerta acerca de los que podrían agravar la situación en lugar de corregirla. En primer lugar, destaca el papel de los glucocorticoides (como la dexametasona, que en efecto se emplea contra el covid), con efecto antiinflamatorio. Ese primer resultado avalaba que su método estaba bien encaminado, puesto que el uso de estos fármacos se generalizó muy pronto en la práctica clínica. Como era de esperar, el análisis computacional también detectó otros antiinflamatorios.

Resultados sorprendentes

Sin embargo, otros resultados son sorprendentes, porque predicen la efectividad de medicamentos que tienen una indicación muy diferente, especialmente, antitumorales. De hecho, uno de ellos es bien conocido entre los científicos españoles porque el prestigioso oncólogo Mariano Barbacid lleva décadas trabajando en las vías de señalización que utiliza. Una vez que apareció en el análisis computacional, “lo probamos en el laboratorio, son moléculas que en teoría se habían desarrollado para cáncer y que tenían un efecto antiinflamatorio muy potente”, explica Fernández-Capetillo en relación con los inhibidores de la proteína MEK.

El hallazgo va mucho más allá de la mera curiosidad científica. De hecho, ya se está desarrollando un ensayo clínico basado en estos inhibidores, aunque los investigadores del CNIO no saben cómo otros científicos llegaron a la misma conclusión y lo pusieron en marcha, ya que su trabajo no se había publicado hasta este lunes. “Hay otras moléculas igual de potentes y aún no han sido validadas, así que los resultados de la publicación siguen teniendo mucho interés para ser explorados. Nuestro objetivo era dar ideas”, comenta Fernández-Capetillo.

Los resultados del estudio también ofrecen una posible explicación a la mayor mortalidad de los hombres. Las hormonas femeninas tienen propiedades antiinflamatorias que resultan protectoras cuando los casos de covid se complican por la tormenta de citoquinas. De hecho, la diferencia entre sexos se va mitigando con posterioridad a la menopausia, ya que las hormonas femeninas van decayendo. Así, a medida que la edad va siendo más avanzada, la mortalidad tiende a igualarse.

El equipo que dirige en el CNIO, dedicado principalmente a estudiar la inestabilidad genómica del cáncer, pero también enfermedades neurodegenerativas como la ELA, había trabajado antes con esta misma estrategia, usando la base Connectivity Map, para anticipar cómo funcionaría un nuevo fármaco desarrollado en su laboratorio. “A veces tienes un compuesto que resulta eficaz para tratar un tumor, pero no entiendes el mecanismo por el que funciona y, al comparar con la base de datos, identificas algún medicamento similar en el que puedes analizarlo”, explica. Este enfoque ayuda mucho a acelerar el complejo proceso de desarrollo farmacológico.

Pocos avances en dos años

Si aún resultan interesantes estos análisis es porque, en el campo de las terapias, los avances han sido escasos contra el covid grave. Frente al SARS-CoV-2, ha sido más fácil prevenir que curar y, mientras los proyectos de vacunas se multiplicaban y varios llegaban con éxito al mercado, en el campo de los tratamientos nada parecía funcionar. “Se ha puesto el foco en la vacunación y realmente es lo más eficiente a nivel poblacional para combatir el virus”, reflexiona Fernández-Capetillo.

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Ahora están empezando a llegar antivirales como Paxlovid, la nueva pastilla de Pfizer que está indicada para los primeros días de síntomas y cuyo objetivo es evitar que la enfermedad se agrave. Sin embargo, la tormenta de citoquinas, aunque se conocía desde el comienzo de la pandemia, “no ha sido el foco principal de los ensayos”. Por eso, aunque existan vacunas y otras herramientas, “si alguien acaba con una neumonía bilateral en el hospital, estaría bien contar con más recursos, y es lo que nosotros tratamos de aportar”.

Cuando las cosas se complican, los tratamientos más utilizados siguen siendo antiinflamatorios: dexametasona, tocilizumab y baricitinib. El único antiviral aprobado también se conocía, remdesivir por vía intravenosa. No obstante, los médicos aseguran que la clave son medidas de apoyo vital. La gran mayoría de los enfermos que acaban en UCI necesitan intubación y ventilación mecánica.

Un motivo para cuestionarse la revisión por pares

En cualquier caso, la aparición de este trabajo del CNIO en la revista 'Scientific Reports' tiene “algo de frustrante”, reconoce el científico, “porque realmente este estudio lo teníamos hecho entre mayo y junio de 2020 y todas las predicciones que hemos hecho se han ido validando por otros grupos, una por una”, comenta. En definitiva, si su trabajo puede ser muy útil ahora, aún lo habría sido más si el proceso de publicación hubiera sido más ágil. El proceso de revisión por pares, en el que otros expertos revisan los contenidos de un artículo antes de que salgan a la luz y proponen mejoras, puede llegar a ser exasperante.

“Llevo 20 años haciendo investigación y todavía ningún proceso de revisión por pares ha cambiado significativamente el mensaje que yo quería dar en ninguno de mis trabajos. Sin embargo, todos han tardado en publicarse un año o un año y medio. Es un desastre”, opina. En otros campos, como la astrofísica y las matemáticas, el modelo es diferente al de la medicina, ya que los trabajos suelen publicarse de inmediato, abiertos a la revisión de todo el mundo.

En pandemia, las revistas médicas se saturaron. “Tardaban en responderte un 'e-mail' dos o tres meses”, lamenta el científico. ¿Y todo para qué? En este caso, el artículo no ha cambiado en lo sustancial, según sus autores. Lo cierto es que, con el covid, los investigadores empezaron a compartir rápidamente sus resultados en repositorios abiertos, publicaciones preliminares o 'preprints' que no podían esperar ante una situación de emergencia. En ese sentido, la crítica de Fernández-Capetillo va a contracorriente, puesto que esa forma acelerada de compartir conocimiento sin revisión fue muy criticada: “Es cierto que alguien puede publicar una falsedad, pero eso dura poco tiempo, en tres semanas estaría finiquitado y lo que es importante persiste. Así que el sistema de comunicación de la ciencia tiene que cambiar significativamente”, asegura.