Primer fracaso de una vacuna de ARN: por qué ha fallado CureVac y qué impacto tendrá

En muy poco tiempo investigadores de todo el mundo han desarrollado vacunas eficaces contra una enfermedad nueva. Además, algunas emplean una tecnología innovadora inédita en el mercado. Lejos de ser normal, es una proeza científica. Por eso, la escasa protección que ofrece alemana CureVac, según los resultados preliminares de los ensayos clínicos, es una gran decepción y una sorpresa, pero también nos pone los pies en la tierra: el fracaso era una de las posibilidades y, en este caso, una realidad. La compañía reconoce en un comunicado de prensa que su candidato a vacuna ha mostrado una eficacia provisional del 47% “contra el covid de cualquier gravedad” y que por lo tanto, no cumple “con los criterios de éxito estadístico preespecificados”.

Desde el pasado mes de febrero, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) mantiene a esta vacuna, denominada CvnCoV, en proceso de revisión continua y, de hecho, se esperaba que a estas alturas ya hubiera presentado la solicitud para su autorización e incluso la hubiera obtenido. Era la apuesta segura para convertirse en la quinta vacuna con luz verde en Europa, por delante de las candidatas de Novavax (EEUU), Sputnik (Rusia) y Sinovac (China), que actualmente también están la misma fase en la agencia regulatoria. Sin embargo, los primeros resultados que se conocen tras el estudio que incluye a 40.000 sujetos de América Latina y Europa (con al menos 3.000 españoles a través del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, el Hospital Universitario de Cruces de Bilbao y el Hospital Donostia de San Sebastián) suponen un freno muy serio a esa aspiración. Ya veremos si es definitivo o no.

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José Pichel

Las expectativas eran muy altas para esta vacuna basada en ARN mensajero, igual que las de Pfizer-BioNTech y Moderna, que desde el principio ofrecieron datos de eficacia superiores al 90% y que están inmunizando a gran parte de la población europea sin apenas sobresaltos. CureVac también es de doble dosis, que se aplicaría con un intervalo de 28 días. Además, sus características de conservación son mejores, porque no requiere congelación, sino una refrigeración normal, de entre 2ºC y 8ºC, lo que facilita el proceso de vacunación.

Asimismo, la empresa alemana ofrecía todas las garantías porque se creó hace más de 20 años, precisamente, para trabajar en aplicaciones biomédicas del ARN. Nada podía salir mal, así que la Comisión Europea cerró un contrato 225 millones de dosis, con la posibilidad de sumar otros 180 millones adicionales. A España le corresponde algo más del 10% de estos contratos, así que le tendrían que llegar más de 40 millones de dosis. Así, Pedro Sánchez no dudó en mencionar a CureVac cuando presentó el plan de vacunación el pasado mes de abril.

La explicación de las variantes

¿Qué ha salido mal? A la espera de conocer los detalles científicos, que serán publicados en 'Nature Communications', la compañía se agarra en su comunicado al problema de las nuevas variantes del SARS-CoV-2. En concreto, asegura que los ensayos clínicos se han realizado en “un contexto sin precedentes de al menos 13 variantes” que circulan en los países donde se han llevado a cabo. Para este estudio preliminar, los científicos evaluaron 134 casos de covid registrados entre los voluntarios al menos dos semanas después de la administración de la segunda dosis.

De ellos, 124 fueron secuenciados para identificar la variante que causó la infección. Solo uno fue atribuible al virus original de Wuhan y muchos pertenecen a algunas de las variantes de interés menos caracterizadas hasta el momento, como la llamada C.37 o Lambda (según la nueva denominación de la OMS, con letras griegas), identificada por primera vez en Perú (21%) y la B.1.621, que se detectó en Colombia (7%). Sin aportar información más concreta, también explican que los resultados indican una mayor protección en los jóvenes, pero no permiten sacar conclusiones en mayores de 60 años.

Si la explicación a los malos resultados tiene que ver, en efecto, con las nuevas variantes que están surgiendo, sería una muy mala noticia. No para CureVac, sino para el devenir de la pandemia. Significaría que el virus habría conseguido mutar tanto como para eludir la acción de las vacunas actuales, basadas en la cepa inicial. Sin embargo, esta idea choca contra las evidencias que muestran cómo, a pesar de todo, las vacunas son bastante eficaces frente a importantes cambios del virus, como la variante delta que se detectó en la India. De hecho, las otras vacunas de ARN son las que ofrecen mejores resultados. Así, “antes se hablaba de introducir las secuencias de las distintas variantes y ahora se prevé que pueda haber una tercera dosis como refuerzo, pero sin cambios en la vacuna, sin reformular, es el mismo producto”, comenta Raquel Carnero, consultora de la industria farmacéutica experta en vacunas, en declaraciones a Teknautas.

“Entre los casos que han analizado hay una gran diversidad de variantes, así que el contexto de este estudio es distinto al que realizaron Pfizer y Moderna, cuando solo circulaba la cepa original de Wuhan”, concede el experto Ángel Hernández Merino, miembro del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Sin embargo, considera que esta explicación estaría “cogida por los pelos”, ya que la vacuna de Novavax, que ha presentado resultados casi al mismo tiempo, hace pocos días, “también ha realizado ensayos clínicos en presencia de variantes distintas y esto no ha penalizado su eficacia, que es excelente”.

No obstante, no se puede descartar por completo que las variantes hayan tenido cierta influencia en los malos resultados de la empresa alemana, ya que la variante Lambda apenas ha sido estudiada hasta ahora. El último informe del Ministerio de Sanidad sobre variantes ni siquiera la recoge. Sí hace mención, en cambio, a la B.1.621, cuya mayor parte de las secuencias procede de Colombia y que tiene “mutaciones compatibles con aumento de la transmisibilidad y escape a la respuesta inmune frente a variantes previas”. ¿Estamos ante los temidos cambios que sí podrían complicar la salida de la pandemia? Las mutaciones observadas en todo el mundo son muy parecidas, así que los inmunólogos confían en que la capacidad de evasión de la respuesta inmune por parte del virus siga siendo escasa. Aun así, es un escenario que no se puede descartar.

Una formulación distinta

En cualquier caso, si la explicación no está en las variantes, ¿por qué este nuevo fármaco basado en ARN tiene resultados tan diferentes? Se trata de una tecnología que no había llegado a las vacunas comerciales hasta esta pandemia, aunque llevaba muchos años en estudio. La idea es mandar la información genética (ARN mensajero) a nuestras células para que ellas mismas fabriquen el antígeno, la proteína S de la superficie del virus. Así, el sistema inmunitario la reconocerá cuando el SARS-CoV-2 nos infecte y podrá combatirlo.

La nanopartícula que protege al ARN puede estar detrás del fracaso de la vacuna

Sin embargo, aunque el mecanismo sea el mismo, la formulación de cada vacuna puede ser muy distinta. “Cada proceso de fabricación tiene muchas patentes y tecnologías diferentes”, destaca la experta en la industria farmacéutica. De hecho, un reciente análisis sobre la formulación de las vacunas de ARN mensajero contra el covid, publicado en la revista científica 'International Journal of Pharmaceutics', muestra las notables diferencias que hay entre estos productos, tanto los que ya han salido al mercado como los que están en estudio.

“La eficacia puede depender tanto de la secuencia de ARN escogida y de sus técnicas de preparación como de los componentes de la nanopartícula que protege a ese ARN”, comenta Hernández Merino. En particular, las nanopartículas que se utilizan están compuestas por lípidos y son esenciales para hacer llegar la información genética hasta las células. “Ese factor es determinante y puede ser la razón por la cual esta vacuna fracasa, ya que el ARN podría degradarse antes de penetrar en la célula, así que el principio activo apenas llegaría donde se pretende”, comenta.

Las consecuencias del traspié

Llegados a este punto cabe preguntarse cuáles van a ser las consecuencias de esta decepción. “Teníamos expectativas por la tecnología que utiliza”, confiesa el vacunólogo, “ha sido tan exitosa en los dos casos anteriores que esperábamos que lo fuera en este igualmente”. Aunque habrá que esperar para conocer los datos completos del ensayo clínico, que podrían corregir este pobre resultado al menos en parte, será difícil reconducir esta primera candidata de la compañía alemana hacia el éxito. De hecho, el propio comunicado de la empresa apunta ya hacia una reformulación: “CureVac y GSK esperan hacer avanzar la vacuna candidata de segunda generación a pruebas clínicas en el tercer trimestre de 2021”, señala, con el objetivo de conseguir su aprobación en 2022.

¿Tendrá alguna consecuencia para el proceso de vacunación español? Lo cierto es que desde que se presentaron los planes hasta ahora muchas cosas han cambiado, especialmente, la adquisición de muchas más dosis de Pfizer-BioNTech de las esperadas en un principio. Los problemas con AstraZeneca y Janssen impulsaron nuevas adquisiciones de urgencia por parte de la Comisión Europea y ahora está claro que se llegará al objetivo del 70% de población inmunizada sin necesidad de sumar nuevas marcas. “Aquí se ha apostado a una carta y está claro cuál es”, comenta Carnero en referencia a las dos primeras vacunas de ARN que salieron al mercado.

En opinión de Hernández Merino, el traspié de CureVac queda también en segundo plano “si tenemos en cuenta los datos de Novavax, que permiten aventurar que esa será la próxima en ser aprobada” y que también tiene muchos argumentos a su favor. “Tiene una tecnología ya conocida, basada en subunidades de proteínas, y nos permite ser optimistas”, apunta. No obstante, a nivel mundial, la posible ausencia o retraso de CureVac “sí es un contratiempo importante porque sus requisitos de refrigeración son más fáciles de cumplir”, lo que podría ser importante desde el punto de vista logístico para algunos países.