ENTREVISTA CON LUIS ÁLVAREZ-VALLINA

Este inmunólogo trabaja en una idea para cancelar esta pandemia... y quizá la próxima

El jefe de la Unidad de Inmunoterapia de la Fundación 12 de Octubre busca la forma de crear un anticuerpo sintético que derrote al SARS-CoV-2 y además pueda anular los próximos coronavirus

Foto: Luis Álvarez-Vallina, en el Hospital 12 de Octubre. (FBBVA)
Luis Álvarez-Vallina, en el Hospital 12 de Octubre. (FBBVA)

Una de las palabras de moda en este accidentado año es 'anticuerpo'. Si empezamos asociándola a los test de seroprevalencia, seguimos distinguiendo entre distintos tipos como IgM e IgG y finalmente hemos aprendido —gracias a Donald Trump y el Regeneron— que, además de las defensas que nuestro cuerpo genera contra el coronavirus, ahora los anticuerpos también pueden ser un tratamiento.

Nada nuevo, sin embargo, para Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer en la Fundación de Investigación del 12 de Octubre, que desde hace unas semanas está metido de cabeza en la creación de una estrategia de inmunología sintética, es decir, anticuerpos de laboratorio capaces de generar a una persona inmunidad contra el SARS-CoV-2 y contra cualquier otro coronavirus que aparezca en los próximos años. Gracias a una ayuda reciente de la Fundación BBVA, el proyecto se asegura seguir adelante hasta llevar estas nuevas moléculas, denominadas 'spikebodies', "hasta las puertas de la clínica", según cuenta el investigador a El Confidencial.

La inmunoterapia contra el cáncer, es decir, estimular el organismo para que de repente reconozca y ataque las células tumorales, es una de las mejores noticias de los últimos años en la lucha contra esta enfermedad. Ahora, investigadores como Álvarez-Vallina tratan de comprobar si pueden usar sus armas contra un enemigo muy diferente.

PREGUNTA. ¿Es más difícil dirigir la respuesta inmune contra un tumor o contra un virus?

RESPUESTA. La metodología es similar, pero en el caso del cáncer, lo que hacemos es usar un antígeno asociado al tumor que nos sirve como elemento de identificación de la célula tumoral, y a partir de ahí se establece una estrategia para que el sistema inmune pueda reconocerla y destruirla.

La ventaja que tenemos es que la inmunoterapia en enfermedades infecciosas tampoco es algo nuevo. Disponemos ya de varias estrategias: activas, como las de vacunación para las que se están utilizando distintos enfoques, y también las hay pasivas. Actualmente, hay grandes 'big pharma' que han generado anticuerpos neutralizantes frente a diferentes elementos estructurales del SARS-CoV-2 y están haciendo ensayos clínicos bastante avanzados. ¿Cuál es el problema de esos anticuerpos? Que son específicos para el SARS-CoV-2, si viene una futura pandemia, habría que desarrollar otro específico.

"La inmunología sintética es un concepto novedoso, se usa en cáncer, pero esperamos que pronto también tenga aplicación contra las infecciones"

La inmunología sintética, que es de lo que va nuestro proyecto, es un concepto novedoso en otros ámbitos, en el campo del cáncer está avanzando bastante deprisa, pero espero que en un futuro no muy lejano empecemos a ver que este tipo de actuaciones también tienen sentido en patologías diversas y, por supuesto, en infecciones.

P. ¿En qué consiste la idea?

R. Lo que nosotros planteamos aquí es desarrollar una molécula que pueda proteger frente al actual SARS-CoV-2 pero que también pueda bloquear potenciales infecciones futuras a través de coronavirus que utilicen el mismo receptor de la célula huésped. Sabemos que hay varios coronavirus y especies, identificadas en murciélago y otros animales, que pueden interactuar con esa misma célula huésped humana.

Álvarez-Vallina, junto a los integrantes de la Unidad de Inmunoterapia contra el Cáncer de F12O. (FBBVA)
Álvarez-Vallina, junto a los integrantes de la Unidad de Inmunoterapia contra el Cáncer de F12O. (FBBVA)

Por las alteraciones de ecosistemas y demás, sabemos que futuras pandemias son probables, por lo que el objetivo final es ese. A partir de una información molecular muy precisa, hemos analizado gracias a Inés Muñoz, experta en cristalografía del CNIO que colabora con nosotros en este proyecto, todos los datos estructurales conocidos de cómo es la interacción de la célula huésped, esa proteína ACE2, y el dominio RBD —'receptor binding domain' o dominio receptor obligatorio— de la proteína ‘spike’ del coronavirus. A partir de esa información estructural, hemos identificado una serie de zonas del receptor que son potencialmente clave en esa interacción.

P. Como sus puntos débiles.

R. Luego utilizamos técnicas de evolución dirigida, esas por las que en 2018 dieron el Nobel de Química a Frances Arnold, George Smith y Greg Winter, que utilizaron estos sistemas para, básicamente, generar a raíz de estas informaciones unos prototipos que llamamos mimotopos: secuencias donde está la información relevante para bloquear la interacción entre receptor y la proteína 'spike' del virus. Entonces, a partir de ahí aplicamos las técnicas de evolución dirigida para demostrar la funcionalidad de estos mimotopos y madurarlos, hacer un proceso de selección, de maduración de afinidad y tener unos criterios de funcionalidad apropiados.

"Utilizamos técnicas de evolución dirigida, esas por las que en 2018 dieron el Nobel de Química a Frances Arnold, George Smith y Greg Winter"

La tercera fase sería un proceso de ingeniería de proteínas en el que nosotros, una vez tengamos un mimotopo consolidado que sea capaz de bloquear la interacción de la proteína 'spike' con diferentes coronavirus, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 y un panel de otros, intentaremos dotar de las características más apropiadas al mimotopo para que sea lo más efectivo posible. A partir de ahí, en función de los datos, ya decidiríamos la configuración final.

P. O sea, inocular a la gente el perfecto anticuerpo de laboratorio contra el coronavirus. Pero la idea no es algo teórico sino que quieren llevarla a las puertas de su uso clínico.

R. Sí, nosotros ya hemos hecho unos mimotopos muy preliminares con unos recursos que teníamos en el laboratorio, ya teníamos unas pruebas de concepto de que interaccionan con la proteína S del SARS-CoV-2 y el objetivo es llevar algo a las puertas de la clínica en un periodo de tiempo muy rápido.

P. ¿Por qué serían mejores estos anticuerpos de diseño que los que producimos de forma natural? ¿Sería para dotar a los pacientes de una respuesta de base, dado que no todos producimos anticuerpos de la misma forma?

R. Evidentemente, la respuesta es muy variable, depende de la carga viral o cuestiones como los alelos de ese paciente, la capacidad que tengan de presentar antígenos, hay un componente celular que es relevante para la respuesta de anticuerpos… El valor y la novedad de estos anticuerpos es que pueden ofrecer protección frente a cualquier coronavirus que intente entrar a través de este receptor.

"El valor de estos anticuerpos es que pueden ofrecer protección frente a cualquier coronavirus que intente entrar a través de este receptor"

También, a veces, algunos anticuerpos no neutralizantes pueden originar un fenómeno llamado ADE —'antibody dependent enhancement' o amplificación de la infección dependiente de anticuerpos— que puede originar incluso un incremento de la enfermedad. En cambio, nuestro anticuerpo mimético podríamos formatearlo y hacerlo con los dominios que queramos, podría ser una molécula multivalente con dos o tres dominios, o podemos activarla para que reclute IgG, por ejemplo.

P. ¿Qué tipo de paciente tiene en mente para estos anticuerpos sintéticos?

R. Si tienes un paciente comprometido, nosotros le aplicaríamos esto por vía sistémica, sería un agente neutralizante para combatir, aplacar o mitigar la infección. También se podría administrar de forma preventiva en determinados pacientes de alto riesgo que pudieran requerir de una vigilancia especial, y finalmente, también estamos barajando la opción de incluir una estrategia genética.

En vez de purificar estas proteínas, también se podrían administrar mediante tecnologías de transferencia génica: con nanopartículas, RNA o un vector adenoviral que se podría administrar por vía inhalatoria a los pacientes para que se produzcan estas proteínas, eso nos permitiría abaratar los costes y llegar a grupos poblacionales más amplios.

P. Suena genial, ¿qué horizonte temporal están manejando?

R. Nuestro objetivo es llegar muy pronto a tener un prototipo y entrar en contacto con las agencias reguladoras. Probablemente, en un marco temporal de un año o año y medio podríamos tenerlo para ver si se puede desarrollar y aplicar en pacientes. Las vacunas aún no sabemos qué protección van a ofrecer, por lo que creo que este tipo de reactivos seguirán teniendo su papel.

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