El padre del método más efectivo contra el cáncer no puede usarlo con sus tres tumores

Cuando explicas la inmunoterapia contra el cáncer a alguien, aunque no esté muy familiarizado con la medicina, lo comprende rápidamente: nuestro cuerpo era incapaz de detectar a las células tumorales y por eso éstas se multiplicaban. Pero en cuanto logras señalarlas, el sistema inmune se da cuenta y comienza a hacerles el escrache.

Hoy, cánceres que hace una década se consideraban incurables ya no lo son. La supervivencia a algunos tumores ha pasado de unos pocos meses a más de diez años. Esta misma semana la inmunoterapia ha salvado la vida de una mujer con cáncer de mama metastático, el mismo tipo que sufría la modelo Bimba Bosé. Cuando ella falleció, a comienzos de 2017, este tipo de cáncer era directamente una condena de muerte.

La idea parece intuitiva pero tuvieron que pasar muchas décadas hasta que, en 2011, la FDA estadounidense aprobó por primera vez Yervoy, un medicamento contra el melanoma basado en una idea que James Allison comenzó a perseguir en los años ochenta. Hoy en día Yervoy y otros fármacos basados en su principio activo, el ipilimumab, han sido aplicados a más de 100.000 personas y generan más de 5.000 millones de euros anuales en ventas.

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Allison, que actualmente forma parte del MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, se crió en Alice, una pequeña ciudad del mismo estado. A los diez años vio cómo su madre, Constance, se marchaba a causa de un melanoma. Pensaban que sólo eran quemaduras del sol. Antes de abandonar la adolescencia, el futuro inmunólogo había perdido a dos familiares más.

Su apariencia puede dar la impresión de tosca, con sus canas largas y levemente onduladas a ambos lados de su rostro. Allison mastica el inglés con su acento sureño, pero en cuanto empieza a pensar en aquellas personas a las que la inmunoterapia ha prolongado o salvado la vida no puede evitar emocionarse. Ha estado en Madrid esta semana para recoger el último de una larga ristra de merecidos premios: el Fronteras del Conocimiento en Biomedicina de la Fundación BBVA, dotado con 400.000 euros.

Pregunta. La inmunoterapia parece algo intuitivo pero llegar hasta la asunción de que era posible le llevó bastante trabajo. ¿Cómo decidió al principio qué bala había que disparar para desencadenar una reacción de nuestro organismo contra el cáncer?

Respuesta. Sí, sí que tiene sentido, de hecho Paul Ehrlich propuso ya en 1906 que el sistema inmune podría atacar al cáncer y en los años sesenta Lewis Thomas —un médico y escritor muy famoso— decidió que si tenemos un sistema inmune es para protegernos contra el cáncer, lo cual no es correcto en mi opinión. El cuerpo está para reproducirse, básicamente, y dado que el cáncer suele aparecer tras la edad reproductiva esa teoría no tendría sentido: el sistema inmune está ahí para protegernos de cualquier cosa, no específicamente del cáncer, aunque no significa que no pueda hacerlo.

Se cometieron muchos errores en la investigación sobre cáncer, no sabíamos lo suficiente sobre el sistema inmune

Durante años la gente trató de identificar las partes de una célula cancerosa, los antígenos, y hacer vacunas terapéuticas. Fue un fallo abismal, cientos de ensayos clínicos que nunca funcionaron. Había dos razones. La primera es que se concentraron en antígenos compartidos, no únicos del melanoma sino que también estaban en células normales, por tanto no pudieron obtener una respuesta inmune fuerte. La segunda es que en realidad no sabemos cómo vacunar apropiadamente para obtener esa respuesta terapéutica inmediata y fuerte, así que mucha gente lo abandonó. Luego llegaron los interferones pero tampoco supieron... lo que quiero decir es que se cometieron muchos errores. No sabíamos lo suficiente sobre lo que estábamos haciendo ni sobre cómo funciona el sistema inmune, y el resto del mundo directamente se alejó, se dijo que nunca iba a funcionar, miraron al proyecto por encima del hombro, consideraban que era algo... imaginario. Había que secuenciar todo el genoma, encontrar las mutaciones que conducen a las células cancerosas, identificar la molécula que lo causa... todo ello tenía sentido también, pero no funcionó porque el cáncer se sirve a veces de otras mutaciones que hacen la misma función.

P. ¿El problema es que trataban al cáncer como a un virus o una infección, y no como a un fallo de nuestro propio organismo?

R. Correcto. Yo trababa de entender cómo funcionan las células T hasta el más mínimo detalle: moléculas que empìezan a dividirse, otras que se detienen... y estaba fascinado con eso porque tenemos probablemente unas 50 millones de células T diferentes, unos pocos miles de cada una, pero cuando contraes un virus o desarrollas cáncer empiezas a tener cientos de miles o millones de esas células.

Cuando tuve esa idea me dije: olvídate de las células tumorales, al sistema inmune le da igual el melanoma o el cáncer de pulmón o lo que sea, no sabe de dónde vino esa mutación. No había que tratar el cáncer sino al sistema inmune para que empezara a recibir esas señales negativas. La gente me decía "¿vas a tratar el cáncer sin tratarlo?" y yo decía 'bueeeeno, es un poco complicado pero no tanto'. Ese fue básicamente el primer paso, entender cómo funcionan las células T y manipularlas.

P. ¿Cuántos años pasó haciendo investigación básica antes de llegar a la fase clínica?

R. Empecé en 1982 al encontrar un receptor de antígenos. Para finales de los ochenta otra gente había descubierto ya que no bastaba con las células T, tenía que haber otras señales y nosotros mostramos que esa señal que faltaba era la del CD28. Hicimos una clonación de esa molécula y encontramos esta cosa misteriosa llamada CTLA-4, molécula que ya había sido identificada y clonada pero nadie sabía lo que hacía. En términos de secuenciación se parecía mucho a la CD28. Meses después descubrimos que era una molécula inhibidora porque incrementaba la proliferación de células T. En 1994 publicamos todo aquello y llevó otros cuatro años antes de que alguien hiciera un mínimo esfuerzo para llevarlo a la clínica. Fue el periodo más frustrante de toda mi vida.

Pasaron cuatro años hasta que alguien hizo un esfuerzo por llevar mi hallazgo a la clínica: fue el periodo más frustrante de toda mi vida

En 1998 se creó el primer antígeno de CTLA-4, los primeros ensayos empezaron en 2001 y luego llevó otros diez años hasta que la FDA aprobó el primer fármaco.

P. Es decir, más de 30 años desde la primera idea hasta que alguien pudo beneficiarse de la inmunoterapia. Además usted tuvo que soportar varios casos de cáncer a su alrededor durante todo ese tiempo.

R. El cáncer ha golpeado muy duramente a mi familia. Yo mismo estoy ahora mismo con mi tercer cáncer: tuve cáncer de próstata, me quitaron un melanoma hace un par de años y a principio de éste me diagnosticaron un cáncer de vejiga. Todos ellos han sido diagnosticados muy pronto, por lo que...

P. ¿Ha podido tratarse a sí mismo con inmunoterapia?

R. No, la verdad es que no estaba tan mal, aunque en realidad lo del cáncer de vejiga sí que podría considerarse inmunoterapia: el BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) es una técnica que lleva funcionando desde los años sesenta, aunque es algo diferente a la inmunoterapia sí que estimula la respuesta inmune.

P. ¿Por qué algunos cánceres son más apropiados que otros al tratamiento con inmunoterapia?

R. Los más apropiados son los que tienen muchas mutaciones, ahora lo sabemos. El cáncer es una enfermedad genética, es una enfermedad de mutaciones. Tal y como lo ven los biólogos del cáncer, algunas células sufren unas pocas mutaciones, luego otras cuantas más hasta que una activa un camino de crecimiento y la célula se transforma en un tumor, otros genes más son inactivados hasta que en un momento dado ese proceso llega a la metástasis. Lo que estos biólogos ignoraban eran todas esas 'mutaciones basura' que no afectaban en nada... excepto que si cambias un aminoácido, el sistema inmune puede detectarlas. Como si fuera un virus.

El melanoma es probablemente el que mejor funciona, porque es consecuencia de las quemaduras causadas por el Sol y esas radiaciones causan mutaciones. También el cáncer de pulmón, de vejiga o de garganta. Todos esos están causados por carcinógenos asociados al tabaco, por tanto también tienen muchas mutaciones. El cáncer de riñón, por ejemplo, tiene un número notablemente bajo y aún así responde bien por razones que no alcanzamos a entender bien. El cáncer de próstata en cambio tiene pocas, pero no responde bien con medicamentos sueltos, hay que usarlos en combinación.

P. ¿Tiene la edad algo que ver en el funcionamiento? Porque la probabilidad de tener cáncer se dispara a partir de los sesenta, pero al mismo tiempo el desarrollo tumoral se ralentiza más y más...

R. Ocurre con el cáncer de próstata, prácticamente todos los hombres a partir de los 70 años lo tienen pero casi ninguno muere de él ni es necesario tratárselo.

P. Me refería a si a edades más avanzadas la inmunoterapia funciona mejor o peor.

R. Desconozco si existe alguna relación, pero sí conozco a una mujer de 82 años que respondió bien. ¡Y Jimmy Carter respondió bien! Tenía un tumor cerebral como consecuencia de un melanoma que entró en metástasis y afectó a su cerebro, pero respondió muy bien. Aún no lo sabemos bien, sé que el sistema inmune va perdiendo eficacia con la edad, pero no cómo afecta esto a la inmunoterapia.

P. Con respecto a los efectos secundarios, ¿es verdad que apenas los tiene? Bueno, dependerá de si hay que combinarla con quimioterapia u otro tratamiento.

R. Nunca hemos visto efectos adversos en ningún ensayo con animales, incluidos algunos estudios en monos. En personas, aquellas con melanoma que fueron tratadas con ipilinumab, quizá un tercio nunca jamás tuvieron efectos secundarios. Fueron al médico, les pusieron una inyección, volvieron cuatro veces y se acabó. Pero otros tienen una diarrea malísima, colitis, hepatitis... podían llegar a ser fatales pero ahora los médicos han encontrado cómo tratarlas y la mayor parte del tiempo son tolerables.

P. ¿Se ha podido aplicar la inmunoterapia a otras enfermedades aparte del cáncer, por ejemplo el lupus?

R. Hay gente intentando hacer el mismo camino al revés, ya sabe, apagar la respuesta inmune en lugar de activarla. Se creía al principio que era posible hacerlo, pero es muy difícil.

P. Y por último, ¿cómo es esa historia de que su mujer (Padmanee Sharma, también investigadora del cáncer en el MD Anderson) y usted conducen sendos coches —él un Tesla, ella un Porsche Boxster— con matrículas que representan moléculas inmunoterápicas, ICOS y CTLA-4?

R. Sí, en Texas las llaman 'vanity plates', pagas en realidad unos 200 dólares y las mantienes para el resto de tu vida.