El innovador tratamiento contra el cáncer de sangre que consigue llegar a tumores sólidos

Las terapias con células CAR-T son eficaces contra ciertos cánceres de la sangre, pero no para los tumores sólidos. Uno de los principales obstáculos es la heterogeneidad en la expresión del antígeno diana, es decir, no todas las células tumorales expresan el marcador en niveles suficientes y esto permite que parte del tumor escape al tratamiento y la enfermedad progrese.

Sin embargo, la revista Science publica este jueves una investigación que promete cambiar esta situación. El escrito analiza el potencial de la proteína CD70 como diana terapéutica en tumores sólidos. En concreto, los científicos han logrado erradicar tumores renales, ováricos y pancreáticos en modelos preclínicos.

Las CAR-T son un tipo de tratamiento en el que las células T (un tipo de célula del sistema inmunitario) del paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen a las células cancerígenas. Se extraen de la sangre del paciente y se les añade el gen de un receptor especial que se une a cierta proteína de las células cancerosas del paciente. Este receptor especial se llama receptor quimérico para el antígeno (CAR). En el laboratorio se producen grandes cantidades de células T con CAR y se administran al paciente mediante infusión.

La publicación demuestra que muchas células tumorales que parecen CD70-negativas en realidad expresan niveles muy bajos de la proteína, por debajo del umbral de detección habitual y del reconocimiento eficaz por los CAR-T convencionales.

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Mediante microscopía avanzada y análisis de intensidad de fluorescencia en modelos derivados de pacientes (xenoinjertos), observaron que la mayoría de las células tumorales consideradas negativas presentaban más CD70 que células completamente editadas para eliminar el gen, lo que indica que mantenían expresión residual.

Del mismo modo, el trabajo identifica el mecanismo responsable de esta expresión ultrabaja: el silenciamiento epigenético mediado por EZH2 y la modificación de histonas H3K27me3, asociada a represión génica.

En las células con baja expresión se detectó un enriquecimiento de estas marcas represivas en el promotor del gen CD70, y al inhibir EZH2 la expresión aumentó. "No se observó un papel relevante de la metilación del ADN en este proceso", refleja el escrito. Como consecuencia, los investigadores señalan que la heterogeneidad no es "estrictamente binaria" (positivo/negativo), sino que existe un "espectro continuo de expresión, regulado epigenéticamente".

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Para comprobarlo, desarrollaron modelos tumorales derivados de pacientes de cáncer renal, ovárico y pancreático que reproducen la heterogeneidad observada en la clínica. Al tratar estos tumores con diferentes diseños de CAR-T anti-CD70, comprobaron que las células con alta expresión eran eliminadas, pero persistían células con baja o aparente ausencia de CD70, lo que impedía la erradicación completa del tumor.

Los ensayos clínicos previos con CAR-T dirigidos a CD70 en carcinoma renal metastásico han mostrado respuestas "modestas", con tasas objetivas entre el 6% y el 21%. El estudio sugiere que la eficacia limitada podría deberse a que los CAR convencionales no detectan niveles ultrabajos del antígeno.

Cuando los investigadores emplearon un receptor más sensible que los CAR convencionales, denominado HIT, fueron capaces de reconocer esos niveles ultrabajos y eliminar completamente los tumores en esos modelos preclínicos.

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En conclusión, al demostrar que CD70 está presente en prácticamente todas las células tumorales, el trabajo redefine el concepto de diana terapéutica en tumores sólidos. CD70 podría considerarse una diana pan-tumoral, siempre que se empleen receptores lo "suficientemente sensibles".

Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN, opina que el trabajo "encaja bien con la evidencia existente". "Introduce un matiz conceptual importante que reinterpreta parte del paradigma actual en CAR-T para tumores sólidos: el problema no es necesariamente que el antígeno tumoral diana no esté presente, sino que el receptor no es lo suficientemente sensible", comenta en declaraciones a la agencia SMC.

"En el mundo real, este trabajo implica una posible expansión del universo de targets en sólidos, cambio en criterios de selección de pacientes, mayor complejidad regulatoria y potencial riesgo de toxicidad si la sensibilidad es excesiva”, finaliza.