Científicos españoles logran reducir tumores en animales con edición genética
La estrategia utiliza edición génica para eliminar células tumorales con oncogenes amplificados, es decir, con un número muy elevado de copias de determinados genes relacionados con la aparición y la agresividad del cáncer
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Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el CIEMAT ha puesto a prueba una estrategia experimental que utiliza edición génica para eliminar células tumorales con oncogenes amplificados, es decir, con un número muy elevado de copias de determinados genes relacionados con la aparición y la agresividad del cáncer.
La propuesta, dirigida por Sandra Rodríguez-Perales (Unidad de Citogenética Molecular y Edición Genómica del Cáncer del CNIO) y Raúl Torres (Unidad de Terapias Innovadoras del CIEMAT), se basa en usar esa amplificación como una vulnerabilidad. El trabajo, publicado en la revista Molecular Cancer, es una prueba de concepto en modelos animales y abre la puerta a posibles terapias futuras.
La alteración de oncogenes suele asociarse a mutaciones, pero no es la única vía. En algunos tumores aparece dentro de la célula un exceso de copias del oncogén, “decenas e incluso centenares”, según describen los autores. Esta amplificación ocurre en una proporción relevante de tumores sólidos y puede asociarse a mayor agresividad, dificultad para ser detectados por el sistema inmune y resistencias a tratamientos.
El equipo ha utilizado CRISPR-Cas9 para realizar un corte en el oncogén amplificado. La clave, explica Rodríguez-Perales, es que en células con muchas copias el corte se produce “en todas ellas”, lo que acumula un nivel elevado de daño genético. Al no poder repararlo por completo, la célula activa la muerte celular.
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El mecanismo también puede afectar a células sanas, pero, al no tener el gen amplificado, estas pueden reparar los cortes inducidos. Con ello, los autores plantean que abordan uno de los principales retos de este tipo de terapias: lograr un efecto selectivo sobre las células tumorales sin dañar las sanas.
La estrategia se ha probado en modelos celulares y animales de neuroblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer colorrectal. En esos experimentos se observó reducción del crecimiento tumoral, aumento de la supervivencia de los animales y cambios compatibles con una posible respuesta inmune antitumoral.
Un posible “aviso” al sistema inmune
La hipótesis del grupo es que la muerte celular provocada por el elevado daño en el ADN podría alertar a células inmunitarias y favorecer una respuesta contra el tumor. En sus experimentos ya han detectado señales iniciales de activación inmunitaria y anuncian que profundizarán en esta línea en trabajos futuros.
Además, han explorado la combinación con terapias ya existentes en modelos animales. Al combinar la edición génica con un fármaco habitual de quimioterapia en neuroblastoma, observaron que moría un número de células superior al esperado por la suma de ambos tratamientos por separado.
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Los coprimeros autores, Alejandro Nieto y Marta Martínez-Lage, subrayan que el enfoque convierte la amplificación de oncogenes en una vulnerabilidad y “desencadena la muerte únicamente de las células tumorales”, lo que podría orientar terapias de precisión para tumores difíciles de tratar.
El estudio ha recibido financiación pública del Plan Nacional de Investigación e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III y fondos FEDER, además de apoyo privado de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el CIEMAT ha puesto a prueba una estrategia experimental que utiliza edición génica para eliminar células tumorales con oncogenes amplificados, es decir, con un número muy elevado de copias de determinados genes relacionados con la aparición y la agresividad del cáncer.