Un estudio explica por qué el alzhéimer afecta más a las mujeres: se identifica un nuevo objetivo terapéutico

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una grave enfermedad neurodegenerativa que afecta sobre todo a las personas mayores. Además de la edad, también muestra diferencias según el sexo, con mayor riesgo en las mujeres. Sin embargo, el origen de estas diferencias sigue siendo desconocido. Aunque las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) desempeñan un papel importante en la neurogénesis adulta, su función en la EA aún no está clara. Para abordar esta cuestión, investigadores han estudiado las diferencias por sexo y el papel de la señalización BMP en la neurogénesis en modelos murinos de EA, y han identificado nuevas dianas terapéuticas.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de demencia y se caracteriza por una neurodegeneración progresiva, que suele comenzar a los 65 años o a partir de esa edad. Se prevé que la incidencia mundial de la EA aumente en las próximas décadas, lo que planteará retos significativos para los sistemas de salud pública, las familias, los cuidadores y las estructuras socioeconómicas. En la actualidad no existe cura para la EA. Aunque la edad es el mayor factor de riesgo, los estudios muestran que hay más mujeres que hombres con EA, especialmente entre las mayores de 85 años. No obstante, los mecanismos biológicos que explican estas diferencias por sexo siguen siendo poco conocidos.

Los pacientes con EA presentan neurogénesis alterada. Evidencias recientes sugieren que niveles elevados de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) —como BMP6— en el cerebro de pacientes con EA y en modelos murinos de EA se asocian a esa neurogénesis deteriorada. Las BMP son esenciales para el patrón, el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso central. Pese a la creciente evidencia de su implicación, aún no está claro cómo influye exactamente la señalización BMP en la EA.

Para cubrir estas lagunas, un equipo de investigación liderado por Xingyu Su, doctorando del Departamento de Ciencias de la Vida y Biociencias Médicas de la Facultad de Ciencias Avanzadas e Ingeniería de la Universidad de Waseda (Japón), investigó el papel de la señalización BMP en el deterioro neurogénico y las diferencias por sexo en modelos murinos de EA. En el equipo participaron la Dra. Rina Takayanagi, el Dr. Hiroki Maeda y el Dr. Toshio Ohshima (Universidad de Waseda), junto con el Dr. Takaomi C. Saido (Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro, Japón). El estudio se publicó en el volumen 16 de Biology of Sex Differences el 12 de diciembre de 2025.

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“La EA afecta de manera desproporcionada a las mujeres, que además experimentan un deterioro cognitivo más severo que los hombres. Queríamos investigar qué impulsa estas diferencias. Desde una perspectiva científica, aclarar el papel exacto de la señalización BMP es importante para identificar nuevas dianas terapéuticas. Por ello, la motivación de nuestro estudio combinó consideraciones científicas y sociales”, afirma Su.

Los investigadores establecieron dos modelos murinos de EA: ratones transgénicos APP^NL-G-F de 6 meses, que portan la secuencia humanizada de beta-amiloide (Aβ) con tres mutaciones asociadas a la EA, y ratones C57BL/6J emparejados por edad y sexo, denominados tipo salvaje (WT). La expresión de BMP en el hipocampo se evaluó mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), mientras que la proliferación de células madre neurales se investigó mediante tinción por inmunofluorescencia.

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Tanto los ratones APP^NL-G-F como los ratones inyectados con Aβ mostraron una neurogénesis deteriorada en el cerebro. Además, en ambos modelos la expresión de BMP4, BMP6 y BMP7 aumentó de forma significativa en comparación con los controles WT. De forma notable, solo se encontraron diferencias claras por sexo en los ratones APP^NL-G-F: las hembras presentaron un deterioro más severo de la neurogénesis y una expresión de BMP más alta que los machos. Estos resultados indican que la activación de la señalización BMP podría estar vinculada a la neurogénesis alterada en la EA.

Para profundizar en la relación entre señalización BMP y el deterioro neurogénico, los investigadores trataron a hembras APP^NL-G-F con un inhibidor farmacológico de BMP. El tratamiento alivió de manera eficaz el deterioro neurogénico en estos ratones e incluso restauró la neurogénesis a niveles comparables a los del grupo control WT.

El equipo también realizó experimentos in vitro con células Neuro2a para comprender el origen de las diferencias por sexo observadas. Neuro2a es una línea celular de neuroblastoma de ratón que puede diferenciarse en células similares a neuronas y se sabe que expresa receptores de estrógeno. De forma interesante, el equipo halló que estimular estas células con estrógeno incrementaba notablemente los niveles de BMP6, lo que aporta un vínculo mecanístico que podría explicar las diferencias por sexo en la EA.

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“Nuestro estudio aporta nuevas claves sobre el papel de la activación de la señalización BMP en la neurogénesis alterada en la EA, lo que guiará futuras investigaciones traslacionales. En última instancia, este conocimiento puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias de intervención, reduciendo las cargas clínicas y de cuidados asociadas a la EA”, concluye Su.