La nueva demencia que está cambiando lo que sabemos del deterioro cognitivo: responsable del 30% de los casos

Un tipo de demencia reconocida relativamente hace poco está obligando a repensar lo que entendemos por deterioro cognitivo en la vejez. Está afinando el diagnóstico, poniendo en evidencia que no todo lo que parece alzhéimer lo es y, de paso, subrayando una idea incómoda para la medicina: si queremos tratar mejor la demencia, necesitaremos más de un tipo de tratamiento.

Esa enfermedad se conoce como LATE (las siglas de Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy) y en 2025 se han publicado los primeros criterios clínicos para ayudar a los médicos a identificarla durante la vida del paciente.

Según las nuevas guías médicas, LATE supera el 10% de los diagnósticos en personas de más de 65 años y entre el 25% y el 40% de quienes pasan los 85. Los expertos lo resumen explicando que es la responsable de un tercio de los casos de demencia en mayores.

Por ello, los investigadores están poniendo sobre la mesa que parte de los diagnósticos de alzhéimer en edades avanzadas pueden estar “contaminados” por LATE o, al menos, por combinaciones en las que el alzhéimer no es el único motor del deterioro. De hecho, las nuevas directrices se presentan como una respuesta a un problema creciente de la consulta: cuadros de memoria y pensamiento que se parecen al alzhéimer, pero no encajan del todo.

Qué es LATE y por qué es difícil de diferenciar

“Es un cuadro de demencia relativamente reciente descrito”, señala a El Confidencial David Pérez, miembro del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). Y su origen está en la anatomía patológica: al estudiar cerebros donados de personas muy mayores con pérdida de memoria, se vio que un porcentaje relevante no tenía las lesiones típicas del alzhéimer, sino otra huella biológica.

El neurólogo explica que la clave está en TDP-43, una proteína identificada en 2006 en distintos trastornos neurológicos, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Esta se acumula de forma anómala en el sistema límbico —regiones cerebrales cruciales para la memoria— y el resultado clínico se parece mucho al alzhéimer, ya que se observa un deterioro amnésico (sobre todo de memoria) progresivo.

Según Pérez, ahí se encuentra el matiz que más ayuda a visualizarlo: LATE suele evolucionar más lentamente y, a menudo, de forma más “benigna” que un alzhéimer típico. Tiende a enfocarse en la memoria y no tanto en otras funciones cognitivas y, en general, genera menos trastornos conductuales. Su perfil más característico aparece en personas mayores de 80 años, con memoria aislada afectada durante años.

En cuanto a si se puede diferenciar de otras demencias por los síntomas, Pérez insiste en que “no hay un signo patognomónico”. En la práctica, sin biomarcadores, lo que el clínico puede hacer es orientar una sospecha: pacientes muy mayores que arrancan con memoria aislada, se mantienen relativamente estables durante años y no desarrollan pronto otros déficits ni grandes cambios conductuales.

Pero el matiz decisivo es otro, en edades avanzadas, explica, lo habitual es que no haya una sola enfermedad. Muchos cerebros muestran patologías mixtas: LATE junto a lesiones vasculares, y/o junto a biología de alzhéimer, y/o con otros procesos. Esa mezcla explica por qué un PET amiloide positivo en un mayor de 85 no siempre responde a la pregunta clínica clave: ¿qué parte del deterioro explica el alzhéimer y qué parte explica otra cosa?

Por qué ocurre, diagnóstico y tratamiento

A la pregunta del porqué, Pérez es rotundo: no se conoce el mecanismo inicial. Sucede con LATE y también con otras demencias, se intuye qué proteínas se acumulan, dónde y con qué consecuencias, pero no el detonante último. Hoy la hipótesis más en boga, explica, mira hacia procesos de neuroinflamación como posible disparador temprano, pero sigue siendo una hipótesis.

En cualquier caso, el gran problema ha sido el diagnóstico. Durante años, apunta Pérez, se confirmaba sobre todo postmortem, al analizar el cerebro donado. Ya que en vida se complicaba mucho por el solapamiento con el alzhéimer es grande.

Pero para diagnosticarlo, la medicina tiene un atajo útil: los biomarcadores del alzhéimer. En la última década, se han extendido pruebas que permiten detectar, de forma directa o indirecta, la presencia de la biología típica del alzhéimer (amiloide y tau) mediante líquido cefalorraquídeo o PET. ¿Por qué importa esto para LATE? Porque hoy, en buena medida, LATE se mueve en un terreno de “probabilidad”: cuadro amnésico + atrofia hipocampal llamativa y, para afinar, biomarcadores de alzhéimer negativos.

En España, añade Pérez, hay un detalle práctico: estos biomarcadores se han usado más en pacientes relativamente más jóvenes, con dudas diagnósticas, deterioro cognitivo leve o para entrar en ensayos clínicos. En mayores de 80, donde LATE sería más probable, se han solicitado menos de forma rutinaria, por coste, accesibilidad, perfil asistencial y tradición clínica.

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Eso puede cambiar pronto por dos razones que el propio Pérez subraya que la posible llegada y popularización de biomarcadores plasmáticos (análisis de sangre) para identificar biología compatible con alzhéimer, un salto por ser menos invasivo que una punción lumbar y más accesible que un PET.

Además, señala a la presión terapéutica: si se extienden terapias antiamiloide para alzhéimer, será obligatorio demostrar amiloide antes de indicar un tratamiento dirigido.

Por ello, al preguntarle al neurólogo español si hoy hay tratamiento, explica que el manejo es sobre todo sintomático, fármacos que se usan en demencias (por ejemplo, inhibidores de la acetilcolinesterasa) y tratamiento de problemas conductuales o del sueño cuando aparecen, además de medidas no farmacológicas como ejercicio y estimulación cognitiva. Donde la distinción LATE/alzhéimer puede volverse crítica es en el acceso a terapias dirigidas al amiloide, porque en ese escenario no tiene sentido tratar “como alzhéimer” a quien no tiene biología de alzhéimer.

Eso sí, aunque no hay ninguna terapia contra ella en el mercado, en la actualidad se está llevando a cabo en la Universidad de Kentucky (EEUU) el primer ensayo clínico de un tratamiento. Un experimento con nicorandil, un fármaco aprobado en Europa y Asia para tratar la angina de pecho.

El descubrimiento de LATE

La LATE comenzó a reconocerse después de que, en 2018, el patólogo Pete Nelson convocara a unos 35 investigadores de todo el mundo para explorar la designación de un nuevo diagnóstico no relacionado con el alzhéimer, evaluando datos de autopsias cerebrales y otras investigaciones.

En una entrevista con El Confidencial, Nelson explica cómo estaba viendo “aproximadamente en un tercio” de los cerebros autopsiados evidencia de una enfermedad distinta a las que tenían nombre, y necesitaba un diagnóstico para que familias y clínicos pudieran entender qué había ocurrido. “Lo que me impulsó a ello fue el hecho de no tener un diagnóstico para el 30% de los casos de demencia”, resume el investigador.

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El resultado cristalizó en 2019: el grupo publicó el informe de consenso que formalizó el término Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy (LATE) y estableció recomendaciones para diagnóstico neuropatológico y estadiaje.

Nelson defiende que no se trataba de un mero cambio de etiqueta, sino que es un conjunto diferenciado de hallazgos, factores de riesgo y epidemiología, con un elemento central que explica por qué LATE puede parecer alzhéimer en la consulta y, sin embargo, no serlo. También insiste en el punto más clínico, si LATE aparece “pura”, el curso suele ser lento; si coexiste con alzhéimer, el deterioro puede ser más agresivo. Y remata con una implicación práctica: el diagnóstico orienta pronóstico y determina quién es candidato a fármacos diseñados para alzhéimer.

En el fondo, LATE obliga a reformular una pregunta que, hasta hace poco, se daba por resuelta: cuando una persona mayor pierde memoria, ¿estamos viendo siempre el mismo proceso? Las nuevas guías y el empuje investigador sugieren que no —y que el futuro del tratamiento pasa, precisamente, por dejar de tratar la demencia como si tuviera una sola cara.