Premio Nobel de Medicina 2025 a Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi por descubrir cómo se controla el sistema inmune

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) ha otorgado este lunes el Premio Nobel de Medicina 2025 a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica.

Diariamente, nuestro sistema inmunitario nos protege de miles de microbios diferentes que intentan invadir nuestro cuerpo. Todos tienen apariencias diferentes, y muchos han desarrollado similitudes con las células humanas como forma de camuflaje. Entonces, ¿cómo determina el sistema inmunitario, qué debe atacar y qué debe defender. Los galardonados reciben el premio por sus descubrimientos fundamentales relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica. Los premiados identificaron las células T reguladoras, los guardianes del sistema inmunitario, que impiden que las células inmunitarias ataquen nuestro propio cuerpo.

"Sus descubrimientos han sido decisivos para nuestra comprensión de cómo funciona el sistema inmunológico y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves", afirma Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel.

Shimon Sakaguchi iba a contracorriente en 1995, cuando realizó el primer descubrimiento clave. En aquel entonces, muchos investigadores estaban convencidos de que la tolerancia inmunitaria solo se desarrollaba gracias a la eliminación de células inmunitarias potencialmente dañinas en el timo, mediante un proceso denominado tolerancia central. Sakaguchi demostró que el sistema inmunitario es más complejo y descubrió una clase de células inmunitarias previamente desconocida, que protege al organismo de las enfermedades autoinmunitarias.

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Mary Brunkow y Fred Ramsdell hicieron el otro descubrimiento clave en 2001, cuando presentaron la explicación de por qué una cepa específica de ratones era particularmente vulnerable a las enfermedades autoinmunes. Descubrieron que los ratones presentan una mutación en un gen al que denominaron Foxp3 . También demostraron que las mutaciones en el equivalente humano de este gen causan una grave enfermedad autoinmune, la IPEX.

Dos años después, Shimon Sakaguchi logró vincular estos descubrimientos. Demostró que el gen Foxp3 regula el desarrollo de las células que identificó en 1995. Estas células, ahora conocidas como linfocitos T reguladores, monitorean a otras células inmunitarias y garantizan que nuestro sistema inmunitario tolere nuestros propios tejidos.

Los descubrimientos de los galardonados impulsaron el campo de la tolerancia periférica, impulsando el desarrollo de tratamientos médicos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Esto también podría conducir a trasplantes más exitosos. Varios de estos tratamientos se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Células T: actores esenciales en la defensa del cuerpo

Los linfocitos T auxiliares patrullan constantemente el cuerpo. Si detectan un microbio invasor, alertan a otras células inmunitarias, que organizan un ataque.

Los linfocitos T citotóxicos erradican las células infectadas por un virus u otros patógenos. También pueden atacar las células tumorales.

Además de estas, existen otras células inmunitarias con funciones diferentes. Sin embargo, no les prestaremos atención, ya que en esta historia los linfocitos T son los protagonistas.

Sensores que pueden descubrir invasores

Todas las células T tienen proteínas especiales llamadas receptores de células T en su superficie. Estos receptores pueden compararse con un tipo de sensor. Utilizándolos, las células T pueden escanear otras células para descubrir si el cuerpo está siendo atacado. Los receptores de células T son especiales porque, como piezas de un rompecabezas, todos tienen formas diferentes. Se construyen a partir de muchos genes que se combinan aleatoriamente. En teoría, esto significa que el cuerpo podría producir más de 10-15 de células T diferentes.

La gran cantidad de linfocitos T con diferentes receptores garantiza que siempre haya alguno capaz de detectar la forma de un microbio invasor, incluyendo nuevos virus, como el que inició la pandemia de covid-19 en 2019. Sin embargo, el cuerpo inevitablemente también crea receptores de linfocitos T que pueden adherirse a partes de sus propios tejidos. Entonces, ¿qué hace que los linfocitos T reaccionen a microbios hostiles pero no a nuestras propias células?

Se eliminan las células T

En la década de 1980, los investigadores comprendieron que, cuando las células T maduran en el timo, se someten a un tipo de prueba que elimina las células T que reconocen las proteínas endógenas del organismo. Este proceso de selección se denomina tolerancia central.

Además de esto, algunos investigadores sospechaban la existencia de un tipo de célula llamada linfocitos T supresores. Creían que se trataba de linfocitos T que habían pasado la prueba en el timo. Sin embargo, algunos investigadores en este campo extrajeron conclusiones inverosímiles de sus experimentos. Cuando se hizo evidente que parte de la evidencia sobre los linfocitos T supresores era falsa, los investigadores rechazaron la hipótesis por completo y el campo de investigación quedó prácticamente abandonado.

Sin embargo, un investigador nadó contracorriente: se llama Shimon Sakaguchi y trabajaba en el Instituto de Investigación del Centro Oncológico Aichi en Nagoya, Japón.

La visión de Sakaguchi

Shimon Sakaguchi se inspiró en un experimento previo y contradictorio realizado por sus colegas. Para comprender la función del timo en el desarrollo de las células T, extirparon quirúrgicamente este órgano de ratones recién nacidos. Plantearon la hipótesis de que los ratones desarrollarían menos células T y tendrían un sistema inmunitario más débil. Sin embargo, si la operación se realizaba tres días después del nacimiento de los ratones, el sistema inmunitario se descontrolaba y se descontrolaba, lo que provocaba que los ratones desarrollaran diversas enfermedades autoinmunes.

Para comprender mejor este fenómeno, a principios de la década de 1980, Shimon Sakaguchi aisló células T maduras en ratones genéticamente idénticos y las inyectó en ratones sin timo. Esto tuvo un efecto interesante: parecía haber células T que podían proteger a los ratones de enfermedades autoinmunes.

Este y otros resultados similares convencieron a Sakaguchi de que el sistema inmunitario debe tener algún tipo de guardia de seguridad, uno que tranquilice a otras células T y las mantenga bajo control. Pero, ¿qué tipo de célula era esta?

Sakaguchi descubre nuevas células T

Cuando los investigadores diferencian entre linfocitos T, utilizan proteínas presentes en la superficie celular. Los linfocitos T cooperadores se reconocen gracias a la proteína CD4, mientras que los linfocitos T citotóxicos se distinguen por la proteína CD8.

En el experimento en el que Sakaguchi protegió a los ratones de enfermedades autoinmunes, utilizó células con CD4 en su superficie: linfocitos T auxiliares. Normalmente, estas células activan el sistema inmunitario y lo ponen en funcionamiento, pero en el experimento de Sakaguchi, el sistema inmunitario se vio frenado. Su conclusión fue que debe haber diferentes tipos de linfocitos T que portan CD4.

Para comprobar su hipótesis, Sakaguchi necesitaba encontrar una manera de diferenciar los distintos tipos de células T. Esto le llevó más de una década, pero en 1995 presentó al mundo una clase completamente nueva de células T. En The Journal of Immunology, demostró que estas células T, que calman el sistema inmunitario, se caracterizan no solo por contener CD4 en su superficie, sino también una proteína llamada CD25.

Esta clase de células T recién identificada se denominó células T reguladoras. Sin embargo, muchos investigadores se mostraron escépticos sobre su existencia; querían más pruebas antes de creer en el descubrimiento de Sakaguchi. La información clave provendría de Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Ha llegado el momento del segundo acto del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2025. Comienza con el nacimiento de ratones machos enfermos en un laboratorio estadounidense en la década de 1940.

Una mutación

En este laboratorio, ubicado en Oak Ridge, Tennessee, investigadores estudiaban las consecuencias de la radiación. Su trabajo formaba parte del Proyecto Manhattan y del desarrollo de la bomba atómica. La cepa de ratón que desempeña un papel vital en el Premio Nobel de este año fue una casualidad evolutiva: algunos ratones macho nacieron inesperadamente con piel escamosa y escamosa, un bazo y ganglios linfáticos extremadamente agrandados, y vivieron solo unas pocas semanas.

La cepa de ratón, denominada "scurfy", captó la atención de los investigadores. La genética molecular estaba en sus inicios, pero se dieron cuenta de que la mutación causante de esta enfermedad debía estar localizada en el cromosoma X de los ratones. La mitad de los ratones machos padecen la enfermedad, pero las hembras pueden convivir con esta mutación gracias a que poseen dos cromosomas X, de los cuales uno contiene ADN sano. De este modo, las hembras transmiten la mutación "scurfy" a las nuevas generaciones.

En la década de 1990, cuando las herramientas moleculares se habían perfeccionado considerablemente, los investigadores comenzaron a investigar por qué los ratones machos con caspa enfermaban tanto. Resultó que sus órganos estaban siendo atacados por células T que destruían los tejidos. Por alguna razón, la mutación con caspa pareció provocar una rebelión en el sistema inmunitario.

Brunkow y Ramsdell buscan explicaciones

Dos de los investigadores que se interesaron en la mutación del gen casposo fueron Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Trabajaban en la empresa de biotecnología Celltech Chiroscience, en Bothell (Washington, EEU). La empresa desarrollaba fármacos para enfermedades autoinmunes, y Brunkow y Ramsdell se dieron cuenta de que los ratones casposos podrían proporcionarles pistas importantes para su investigación. Si lograban comprender el mecanismo molecular subyacente a la enfermedad de los ratones, podrían obtener información decisiva sobre cómo surgen las enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, tomaron una decisión crucial: buscar el gen mutante del ratón casposo.

Hoy en día es posible mapear el genoma completo de un ratón y encontrar un gen mutado en cuestión de días. En la década de 1990, era como buscar una aguja en un pajar gigante. La cadena de ADN que forma el cromosoma X en ratones consta de alrededor de 170 millones de nucleótidos de apareamiento de bases. Encontrar una mutación en esta masa de ADN era posible, pero requería tiempo, paciencia y un uso creativo de las herramientas de la biología molecular de la época.

Encuentran la aguja en el pajar del ADN

El mapeo había demostrado que la mutación scurfy debía estar en algún punto intermedio del cromosoma X. Brunkow y Ramsdell lograron reducir el área potencial a unos 500.000 nucleótidos. Posteriormente, emprendieron la enorme tarea de mapear esa área del cromosoma X en detalle.

Esto llevó mucho tiempo. Cuando Brunkow y Ramsdell terminaron, habían establecido que el área contenía 20 genes potenciales. Su siguiente reto fue comparar estos genes en ratones sanos y en ratones con caspa. Examinaron gen tras gen. Solo con el vigésimo y último gen pudieron decir la verdad. Tras años de trabajo dedicado, finalmente encontraron la mutación con caspa.

El gen defectuoso era desconocido hasta entonces, pero presentaba muchas similitudes con un grupo de genes llamados genes de caja forkhead o genes FOX . Estos regulan la actividad de otros genes, lo que puede afectar el desarrollo celular. Mary Brunkow y Fred Ramsdell denominaron al nuevo gen Foxp3.

Reveló la causa de una grave enfermedad

Durante su trabajo, Brunkow y Ramsdell comenzaron a sospechar que una enfermedad autoinmune rara, la IPEX, también vinculada al cromosoma X, podría ser la variante humana de la enfermedad de los ratones con caspa. Al buscar en una base de datos donde los investigadores almacenan información sobre genes recién descubiertos, encontraron el equivalente humano de Foxp3. Con la ayuda de pediatras de todo el mundo, recolectaron muestras de niños afectados por IPEX. Al mapear las muestras, efectivamente encontraron mutaciones dañinas en el gen FOXP3.

En 2001, en Nature Genetics, Mary Brunkow y Fred Ramsdell revelaron que las mutaciones en el gen FOXP3 causan tanto la enfermedad humana denominada IPEX como la mala salud de los ratones con caspa. Estos hallazgos clave provocaron actividad febril en varios laboratorios. Cuando los investigadores unieron las piezas del rompecabezas, comprendieron que el gen FOXP3 podría ser importante para las células T reguladoras descubiertas por Sakaguchi.

Los guardianes de seguridad del cuerpo

Dos años después, Shimon Sakaguchi, y pronto otros investigadores, pudieron demostrar de forma convincente que el gen FOXP3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. Estas células impiden que otras células T ataquen por error el propio tejido corporal, lo cual es importante para un proceso denominado tolerancia inmunitaria periférica. Las células T reguladoras también garantizan que el sistema inmunitario se tranquilice tras eliminar a un invasor, evitando que siga funcionando a toda velocidad.

El conocimiento fundamental adquirido por los investigadores gracias al descubrimiento de las células T reguladoras y su importancia para la tolerancia inmunitaria periférica ha impulsado el desarrollo de posibles nuevos tratamientos médicos. El mapeo de tumores muestra que estos pueden atraer grandes cantidades de células T reguladoras que los protegen del sistema inmunitario. Por lo tanto, los investigadores buscan maneras de desmantelar esta barrera de células T reguladoras para que el sistema inmunitario pueda acceder a los tumores.

En el caso de las enfermedades autoinmunes, los investigadores buscan promover la formación de más células T reguladoras. En estudios piloto, se administra a los pacientes interleucina-2 , una sustancia que promueve el desarrollo de las células T reguladoras. También investigan si la interleucina-2 puede utilizarse para prevenir el rechazo de órganos tras un trasplante.

Otra estrategia que los investigadores están probando para frenar la hiperactividad del sistema inmunitario consiste en aislar las células T reguladoras de un paciente y multiplicarlas en el laboratorio. Estas se devuelven al paciente, quien así tendrá más células T reguladoras en su organismo. En algunos casos, los investigadores también modifican las células T, colocando anticuerpos en su superficie que funcionan como una etiqueta de dirección. Esto permite a los investigadores enviar estas células de seguridad a un hígado o riñón trasplantado, por ejemplo, y proteger el órgano de los ataques del sistema inmunitario.

Existen muchos más ejemplos de cómo los investigadores están probando el uso de las células T reguladoras para combatir enfermedades. Gracias a sus descubrimientos revolucionarios, Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi han aportado conocimientos fundamentales sobre cómo se regula y controla el sistema inmunitario. De este modo, han aportado el mayor beneficio a la humanidad.