Investigadores españoles descubren un nuevo causante de los infartos e identifican un fármaco para reducir su efecto

Hasta ahora, los factores de riesgo cardiovascular –que pueden llevar a sufrir un infarto o un ictus– más conocidos por la población general y sustentados por la ciencia han sido la presión arterial alta, el colesterol elevado, la diabetes, la obesidad y el sobrepeso, el tabaquismo y la inactividad física. Y desde este viernes tendremos que añadir uno nuevo: la hematopoyesis clonal, un fenómeno provocado por mutaciones adquiridas en células madre sanguíneas.

Aunque se sabía que está asociado a un mayor riesgo cardiovascular, hasta el momento no se había definido si es causa o consecuencia de la enfermedad cardiovascular. Ahora un nuevo estudio publicado en Nature Medicine y realizado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) resuelve un debate clave en la comunidad médica: la hematopoyesis clonal es una nueva causa de aterosclerosis, la formación de lesiones en la pared arterial que subyace a la mayoría de los trastornos cardiovasculares.

Unos hallazgos que se han conseguido con una línea de investigación que "se inició de forma un tanto anecdótica", explica a El Confidencial José Javier Fuster Ortuño, líder de la investigación. "Las mutaciones adquiridas que llevan a hematopoyesis clonal se estudiaron inicialmente como un factor de riesgo para leucemias. Uno de los primeros estudios que investigó esto en el ámbito de cáncer hace unos 10 años encontró, de forma inesperada, que las personas que presentaban estas mutaciones tenían altas tasas de mortalidad, pero éstas se debían a enfermedad cardiovascular, no a cáncer. Este hallazgo, que pasó inadvertido durante varios años para la comunidad de investigación en cardiología, fue el que nos llevó a iniciar esta línea de investigación", desarrolla.

Pero este viernes no solo se ha dado a conocer el nuevo factor de reisgo de infarto, en un segundo estudio, publicado en European Heart Journal, los investigadores del CNIC proponen una medicina ancestral, la colchicina, como una estrategia personalizada para mitigar los efectos de la hematopoyesis clonal asociada a mutaciones adquiridas en el gen TET2. Los resultados de estas dos importantes investigaciones se presentan hoy en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología que se celebra en Londres (Reino Unido).

Mutaciones adquiridas en sangre

Se sabe que una persona adulta genera diariamente cientos de miles de millones de células sanguíneas, lo que conlleva la acumulación de mutaciones en el ADN de dichas células. Estas mutaciones se denominan somáticas y son adquiridas, no heredadas. “Aunque la mayoría de ellas son inocuas, algunas confieren a las células afectadas una ventaja competitiva que les permite expandirse progresivamente, generando poblaciones clonales de células sanguíneas mutantes, fenómeno que se conoce como hematopoyesis clonal”, explica el Dr. Fuster Ortuño, líder de la investigación que ha contado con apoyo de la Fundación “la Caixa”.

A pesar de que estas mutaciones se habían propuesto ya como un posible nuevo factor de riesgo cardiovascular, la naturaleza exacta de la relación entre hematopoyesis clonal y enfermedad cardiovascular no estaba clara. Señala Fuster Ortuño, coordinador del Programa Nuevos Mecanismos de la Aterosclerosis del CNIC, que algunos estudios “sugieren que las mutaciones somáticas ligadas a la hematopoyesis clonal contribuyen directamente a la enfermedad cardiovascular al acelerar el desarrollo de la aterosclerosis. En cambio, otros proponen que, en realidad, la aterosclerosis causa la hematopoyesis clonal al aumentar la proliferación de células madre sanguíneas, lo que conduce a una mayor proporción de células sanguíneas mutantes”.

El nuevo estudio aclara la relación entre hematopoyesis clonal y aterosclerosis. Para ello se realizó un análisis longitudinal utilizando datos del estudio PESA-CNIC-Santander (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis). PESA es un estudio prospectivo de más de 4.000 participantes de mediana edad aparentemente sanos que han sido examinados periódicamente con tecnologías avanzadas de imagen desde 2010 para detectar la presencia y el desarrollo de aterosclerosis. PESA es el resultado de una colaboración entre el CNIC y el Banco Santander. "El estudio PESA ya ha hecho contribuciones muy importantes a nuestro conocimiento de la enfermedad cardiovascular y su naturaleza longitudinal y características únicas proporcionaron un marco ideal para llevar a cabo este importante estudio sobre la relación entre la hematopoyesis clonal y la aterosclerosis", asegura Valentín Fuster Carulla​, director general del CNIC, investigador principal de PESA y colíder del estudio.

Para el nuevo proyecto, el equipo utilizó técnicas de secuenciación de ADN de alta sensibilidad para detectar mutaciones somáticas en muestras de sangre y técnicas de imagen no invasiva para evaluar la presencia y progresión de la aterosclerosis. “Este trabajo ha sido un esfuerzo multidisciplinar, en el que han participado científicos básicos y cardiólogos, así como expertos técnicos de las Unidades de Bioinformática, Genómica y Ensayos Clínicos del CNIC”, señala Fuster Ortuño.

Los principales afectados

Los resultados del estudio son claros: las personas con mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal al inicio del estudio tenían más probabilidades de desarrollar aterosclerosis en los siguientes años. Sin embargo, la presencia o la extensión de la aterosclerosis no influyeron en la expansión de las células sanguíneas mutadas. “Estos datos indican que estas mutaciones contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, pero no son una consecuencia de ella”, explica Miriam Díez-Díez, primera autora del artículo. “No podemos descartar, sin embargo, que otras condiciones, como la herencia genética o el estilo de vida, puedan modular los efectos de la hematopoyesis clonal, una posibilidad que sin duda se examinará en un futuro próximo”, añade Beatriz L. Ramos-Neble, coautora.

En cuanto a las personas que puedan tenerla, Fuster Ortuño señala que "en gente sana de mediana edad, de 40-50 años, estimamos que en torno a un 6% de las personas pueden tener estas mutaciones, una frecuencia superior a la de otros factores de riesgo cardiovascular como la diabetes. Estas mutaciones están muy ligadas al envejecimiento y su frecuencia aumenta con la edad: estudios anteriores sugieren que es superior al 20% en mayores de 65 años".

"En gente sana de mediana edad, de 40-50 años, en torno a un 6% puede tener estas mutaciones"

Y para saber si se tiene se identifica mediante estudios de secuenciación de ADN en muestras de sangre. Sin embargo, acalara, "es importante destacar que determinar si somos portadores de estas mutaciones no es todavía recomendable desde un punto de vista clínico, justamente porque no existen estrategias validadas que puedan prevenir sus efectos. Nuestro trabajo sienta las bases para desarrollar este tipo de estrategias, pero serán necesarios ensayos clínicos para demostrarlo de forma concluyente".

Para los investigadores, las implicaciones clínicas del nuevo estudio son evidentes. "Las estrategias de prevención de la enfermedad cardiovascular realmente siguen siendo las mismas: controlar los niveles de colesterol y tensión arterial, dieta sana, ejercicio físico, no fumar… Esto no cambia y es aplicable a todos, también a los portadores de estas mutaciones. Nuestro estudio identifica un nuevo factor de riesgo cardiovascular que puede explicar por qué, aun haciendo lo anterior, hay personas que padecen enfermedades cardiovasculares. En ese sentido, nuestro estudio puede dar lugar a estrategias de medicina personalizada que complementen a las estrategias actuales. Sin embargo, para esto serán necesarios ensayos clínicos, cuyo diseño es complejo y cuyo coste económico es muy elevado. Estos ensayos clínicos sólo se realizan con una evidencia científica sólida y nuestro estudio proporciona esta evidencia", subraya el Dr. Fuster Ortuño.

El fármaco ancestral, que además es barato

De entre las mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal, las mejor caracterizadas son las que afectan al gen TET2. En un estudio de 2017 de Fuster Ortuño, publicado en Science, se demostró que las mutaciones en este gen aceleran el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales al provocar respuestas inflamatorias exacerbadas en la pared de las arterias. En el nuevo estudio, publicado en European Heart Journal, el grupo de Fuster Ortuño, en colaboración con el grupo de Pradeep Natarajan, del Broad Institute en Boston, propone que los efectos adversos de las mutaciones en TET2 sobre la salud cardiovascular podrían mitigarse con un fármaco antiinflamatorio, la colchicina.

En estudios en modelos animales, los investigadores del CNIC demostraron que el tratamiento con colchicina atenúa las respuestas inflamatorias y el desarrollo de aterosclerosis en animales con células mutantes en TET2, haciéndolos comparables al de animales no mutantes. En paralelo, los análisis realizados en el Broad Institute demostraron que el riesgo de tener un infarto cardíaco se ve atenuado en personas con mutaciones en TET2 tratadas con colchicina para otras enfermedades.

La colchicina es un fármaco de origen vegetal, presente en plantas medicinales usadas desde hace miles de años en medicina tradicional. Se utiliza frecuentemente como antiinflamatorio en otras patologías como la gota. Y cabe destacar que "es un medicamento de coste reducido, normalmente cuesta menos de 5 euros al mes", señala Fuster Ortuño. "Además, está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento y otras agencias reguladoras a nivel mundial justamente para la prevención de la enfermedad cardiovascular. Definitivamente, llegado el momento, será de fácil acceso. Sin embargo todavía no podemos recomendar el uso habitual de colchicina para portadores de estas mutaciones. Esto requiere que se lleven a cabo ensayos clínicos. Nuestro estudio sienta las bases para estos ensayos", añade.

Además de todo lo descrito, Fuster Ortuño destaca la importancia del estudio en el campo de la medicina personalizada: “En hematopoyesis clonal nos encontramos con que cada gen mutado actúa mediante unos mecanismos diferentes y, por lo tanto, probablemente se requieran intervenciones diferentes para paliar sus efectos. Este estudio pone la primera piedra para usar la colchicina como tratamiento personalizado en personas portadoras de mutaciones en TET2, pero serán necesarios nuevos ensayos clínicos para demostrar su eficacia de forma concluyente”.