De la detección precoz al diagnóstico molecular universal
por EC Brands
Cada día llegan nuevas y esperanzadoras noticias en torno al cáncer. Noticias que hablan de avances, investigaciones prometedoras y tratamientos cada vez más eficaces con los que se podría aumentar la supervivencia de los pacientes, cronificar la enfermedad o, incluso, poder llegar a curarla.
Pero hay cánceres que suponen un reto especial. Es el caso del cáncer de pulmón, que todavía hoy es la principal causa de muerte por tumores en nuestro país: cada año se diagnostican en España más de 30.000 nuevos casos; y, también cada año, mueren más de 22.000 pacientes.[1] Dar la vuelta a estas cifras pasa no solo por encontrar tratamientos eficaces, sino por conseguir detectarlo precozmente: tres de cada cuatro cánceres de pulmón se diagnostican cuando la enfermedad ya está avanzada y, en consecuencia, dificultando su posible curación.
La iniciativa Visionarios en el cáncer de pulmón, formada por un comité de expertos e impulsada por diferentes agentes con el apoyo de Roche, busca actuar con urgencia por la prevención y diagnóstico de la enfermedad y ha trabajado varios informes al respecto. Entre sus conclusiones se plantea que la principal forma de favorecer la curación y tratamiento del cáncer de pulmón de forma más eficaz es diagnosticarla y tratarla cuanto antes. En este sentido, el comité ha realizado un análisis de la situación actual de la patología en estadios tempranos, identificando las necesidades y las tendencias de futuro en cada una de las etapas del proceso asistencial, estableciendo los retos y objetivos a conseguir.
Radiografía del cáncer de pulmón
Epidemiología
Las cifras del cáncer de pulmón muestran claramente el desafío médico, humano y social que supone este tumor.
2024
En 2024 se estima que se diagnosticarán 32.768 nuevos casos de cáncer de pulmón en España.[1]
2022
En 2022 se produjeron en nuestro país 22.727 fallecimientos por cáncer de pulmón. Esto significa que, cada 20 minutos, falleció una persona por esta causa. [1]
Las causas
Aun cuando el cáncer se trata de una enfermedad compleja y multifactorial, en el caso del cáncer de pulmón hay un factor de riesgo, el tabaco, que es el causante de la mayor parte de los casos. No obstante existen ciertos tipos de cáncer de pulmón, como el EGFR+, ALK+ o ROS1+, cuya incidencia no está relacionada con el consumo de tabaco. Por ello, para pacientes con cáncer de pulmón sin historia de hábito tabáquico resulta especialmente crucial la determinación de diferentes alteraciones moleculares.
El 80% de los casos de cáncer de pulmón se asocian al consumo directo del tabaco. Además, la exposición indirecta al humo del tabaco aumenta un 20-30% el riesgo de padecer cáncer de pulmón. Esta relación directa entre el cáncer de pulmón y el consumo de tabaco hacen que este tumor sea considerado uno de los cánceres más potencialmente evitables. [2-4]
Mientras que en hombres la incidencia y la mortalidad tiende a estabilizarse desde la década de los 90, un estudio del grupo de Investigación del Cáncer de Pulmón en Mujeres (ICAPEM) revela que la incidencia y mortalidad del cáncer de pulmón en mujeres se duplicó entre 2003 y 2019. [1-5-6]
El diagnóstico tardío, nuestro talón de Aquiles
“La elevada mortalidad del cáncer de pulmón no se debe a que sea el más agresivo de todos los tumores, sino a que suele diagnosticarse en una fase avanzada, cuando ya no puede tratarse con intención curativa”, explica el doctor Bartomeu Massutti, jefe de Oncología Médica del Hospital de Alicante.
Los datos muestran que tan solo un 30% de los cánceres de pulmón se detectan en fases iniciales. La mayor parte de las veces, el diagnóstico se produce por el hallazgo casual de una lesión en una radiografía realizada por otros motivos. [7-8]
Más del 70% de los cánceres, por tanto, se diagnostican en una fase avanzada de la enfermedad. Y, si observamos las gráficas de supervivencia y mortalidad del cáncer de pulmón según el momento del diagnóstico, vemos que un punto esencial donde poner el foco es en la detección temprana:
Si un paciente es diagnosticado en Estadio I, su supervivencia a cinco años puede variar entre el 68 y el 92%. Si se diagnostica en el estadio IV, esta supervivencia se reduce, siendo inferior al 10%. [5]
Supervivencia a 5 años [7]
Estadio I
68 – 92%
Estadio II
53 – 60%
Estadio III
13 – 36%
Estadio IV
0 – 10%
El camino al diagnóstico precoz
Hace ya años que las distintas sociedades médicas y las asociaciones de pacientes han puesto de manifiesto la importancia de buscar estrategias que faciliten la detección temprana del cáncer de pulmón.
“El principal problema para conseguir detectar precozmente un cáncer de pulmón es que se trata de una enfermedad con una sintomatología inespecífica, que muchas veces se solapa con bronquitis, y otros problemas respiratorios…”, explica el doctor Massutti. A diferencia de lo que sucede con el cáncer de mama, que se puede manifestar en forma de un bulto en el pecho, o con el de colon, que puede hacer que haya sangre en las heces, “el cáncer de pulmón no da la cara hasta que no está en un estadio avanzado”.
La detección precoz tiene por objetivo conseguir un diagnóstico del cáncer en etapas iniciales, antes incluso de que se produzcan los síntomas, aumentando así las posibilidades de lograr un tratamiento curativo. Según explica el doctor Massuti, hay dos vías complementarias para conseguirlo:
Establecer circuitos de diagnóstico rápido
De forma que estos síntomas inespecíficos puedan verse desde Atención Primaria como síntomas de alarma y ser valorados por técnicas de imagen.
Poner el foco en el principal grupo de riesgo
Los fumadores y exfumadores, para conseguir que, aun no teniendo síntomas, se sometan a una prueba que permita detectar si tienen cáncer de pulmón.
En este último caso, estaríamos hablando de programas de cribado.
El cribado en cáncer se define como el conjunto de acciones realizadas con el objetivo de detectar las lesiones precancerosas o cáncer en estadios tempranos en individuos asintomáticos, de manera que se pueda ofrecer un diagnóstico y un tratamiento adecuado para garantizar los mejores resultados.
Con ello se consiguen dos principales objetivos:
Reducir la mortalidad y la morbilidad gracias a la detección temprana y el consecuente abordaje temprano del cáncer, como ocurre por ejemplo en el cribado del cáncer de mama.
Reducir la incidencia de un tipo de cáncer, identificando y tratando precursores como por ejemplo el cribado de cáncer de cérvix y el colorrectal.
Sabemos que el cribado en cáncer de mama consiste en que, a partir de una determinada edad (o antes en casos de alto riesgo) todas las mujeres se realicen de forma periódica una mamografía. En cáncer de colon, el cribado pasa por la realización de pruebas como el test de sangre oculta en heces o colonoscopias.
En el caso del cáncer de pulmón, “la realización de TAC de baja dosis (TCBD) en pacientes de alto de riesgo ha demostrado ser la herramienta más eficaz en la reducción de la mortalidad por cáncer de pulmón”, expone el doctor Massutti, y cita como ejemplo el estudio Nelson, uno de los ensayos clínicos de mayor impacto en la evaluación del cribado. Realizado sobre más de 15.000 pacientes, permitió detectar el cáncer de pulmón en etapas más tempranas y potencialmente más tratables, lo que se tradujo en una mejor supervivencia.
Las recomendaciones de Europa
Pese a los distintos trabajos que han mostrado la utilidad del cribado con TCBD en personas de alto riesgo de padecer un cáncer de pulmón, su implantación en los distintos sistemas sanitarios de Europa continúa planteando múltiples desafíos. En este sentido, el doctor Juan Carlos Trujillo, director del Servicio de Cirugía Torácica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, explica que “la Unión Europea ha recomendado la progresiva implementación de programas de cribado en tres tipos de cánceres para ver su factibilidad y si reducen la mortalidad”.
Efectivamente, en 2022 la Comisión Europea publicó el "EU Beating Cancer Plan" como un compromiso político para actuar de forma coordinada contra el cáncer en Europa. Y una de las principales líneas estratégicas que se estableció en dicho plan fue la detección precoz del cáncer, valorando la inclusión de cribados en cáncer de pulmón, cáncer de próstata y cáncer gástrico.
En el caso concreto del cáncer de pulmón, el plan resalta la necesidad de realizar pilotos a fin de que los países pudieran valorar la viabilidad y eficacia del cribado “mediante la realización de TAC de baja dosis, prestando atención a los perfiles de alto riesgo y dirigiéndose específicamente a ellos”, señala el doctor Trujillo.
La idea es que este cribado en cáncer de pulmón se realice de forma escalonada para que la planificación, la ejecución de proyectos piloto y la implantación sean graduales y adecuadas. “Por el momento, algunos países, como Polonia, Hungría o Reino Unido ya lo han implementado en su cartera de servicios. En otros, como Italia o Alemania, están en fases piloto”.
El cribado en cáncer de pulmón en España
En el caso de España, la Estrategia del Cáncer del SNS no determina la implementación del cribado generalizado del cáncer de pulmón. “No es tanto una cuestión de que se dude de su efectividad, pues hay sobrada evidencia de que ayuda a detectar el cáncer de pulmón en estadios iniciales, lo que aumenta las posibilidades de curación y reduce la mortalidad”,9 explica el doctor Trujillo. “Es más una cuestión de ver cómo es de factible su implementación en nuestro país, con el reto añadido de que son 17 sistemas sanitarios”.
El informe EUnetHTA establece diferentes criterios que se deben analizar a nivel epidemiológico y asistencial, a partir de los cuales se concluyó que es necesario realizar análisis adicionales a través de programas piloto. En este sentido, a petición de la Dirección General de Salud Pública del Ministerio de Sanidad, se ha elaborado un informe de evaluación sobre el cribado de cáncer de pulmón con TAC de baja dosis para determinar si cumple con los requisitos esenciales para incorporar programas de cribado en la cartera común de servicios del Sistema Nacional de salud.
El informe recomienda de manera expresa desarrollar programas piloto y estudios que permitan cubrir las necesidades de investigación identificadas y evaluar la verdadera factibilidad de implementar el cribado en el contexto nacional. Entre estos proyectos destaca CASSANDRA.
Un proyecto piloto está promoviendo el cribado
CASSANDRA (Cancer Screening, Smoking Cessation and Respiratory Assessments) es un proyecto piloto que pretende aportar evidencia sobre la factibilidad del cribado de cáncer de pulmón en España, lo que ayudará a que, en un futuro, pueda implementarse en el Sistema Nacional de Salud. Liderado por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, está avalado por 18 sociedades científicas, entidades y asociaciones de pacientes del ámbito del cáncer de pulmón.
En busca del candidato
A la hora de elegir quiénes serían candidatos al cribado en cáncer de pulmón con TCDB, “nos tenemos que regir por las dos variables de más riesgo: la edad y el tabaquismo. Con respecto a la edad, no significa que no haya personas que desarrollen un cáncer a los 30 años, pero la mayoría lo hacen a partir de los 50. Y, en cuanto al tabaquismo, el 85% de las personas con cáncer de pulmón son fumadoras o lo han sido”, explica el doctor Trujillo.
¿Cómo se hace?
El primer paso es la identificación de aquellas personas que están en mayor riesgo. Para ello, señala el doctor Trujillo, “es esencial la colaboración de Atención Primaria. Al paciente candidato se le informa y se le propone su participación; tras la prueba, se detectan y confirman los casos positivos y, a partir de ahí, se procede a la intervención, tratamiento y seguimiento”.
Es indispensable la realización de un programa de deshabituación tabáquica, porque sigue siendo fundamental la prevención primaria
Destaca el doctor Massuti
Pero, además, 'CASSANDRA' también aspira a ser un método de diagnóstico precoz de otras enfermedades asociadas al tabaquismo como EPOC, enfisema, fibrosis pulmonar o enfermedad coronaria. “Está centrado en el paciente, no en la enfermedad”, explica el doctor Trujillo. Por eso, “se trata de diagnosticar mediante prueba de imagen y espirometría todas las patologías que puedan tener relación con el consumo de tabaco”.
Diagnóstico molecular en cáncer de pulmón
Junto al cribado para la detección precoz, otra de las estrategias esenciales para la reducción de la mortalidad en cáncer de pulmón es generalizar el diagnóstico molecular con el fin de caracterizar la enfermedad y determinar el tratamiento más eficaz.
En este sentido, el doctor Fernando López-Ríos, jefe de sección de Patología Molecular del Hospital Universitario 12 de Octubre, explica que “en los últimos años se ha conseguido aumentar significativamente la supervivencia global en cáncer de pulmón gracias, entre otros factores, a la llegada de la inmunoterapia y a las terapias dirigidas. Con respecto a estas, han sido fundamentales los avances del diagnóstico molecular”.
Diagnóstico molecular y medicina de precisión
Efectivamente, el abordaje del cáncer ha vivido una auténtica revolución gracias al conocimiento, cada vez más profundo, de las características moleculares de los tumores. “Estamos yendo hacia una oncología personalizada de precisión, y el cáncer de pulmón es uno de los ejemplos más representativos, ya que en la actualidad hemos identificado muchas dianas terapéuticas”, señala el doctor López-Ríos.
Una diana terapéutica, explica, “es una alteración genómica que es susceptible de ser tratada con un fármaco determinado. Es decir, el paciente solo va a responder favorablemente a este fármaco en el caso de tener esa alteración. Es lo que también se conoce como un biomarcador”.
Los avances en biología molecular están permitiendo poner los “apellidos” a cada cáncer de pulmón, identificando esas mutaciones y las opciones terapéuticas más adecuadas. Por tanto, los objetivos del diagnóstico molecular son:
Guiar las decisiones terapéuticas
Personalizar el tratamiento
El reto de la equidad
En la actualidad, la realización de pruebas de diagnóstico molecular en la práctica clínica de nuestro país es todavía heterogénea. Es un ejemplo de lo que a menudo se conoce como “la inequidad del código postal”, es decir, que dependiendo de dónde residas vas a poder o no tener acceso a determinados servicios médicos.
En este sentido, el doctor López-Ríos señala que “un avance ha sido la publicación, por parte del Ministerio, del Catálogo de Pruebas Genéticas/Genómicas que deben incluirse en la Cartera Básica de Servicios del SNS. Esto debe ser implementado por cada comunidad autónoma de cara a que todos los pacientes tengan acceso tanto a estos biomarcadores como a los fármacos diana. Es un proceso aún en desarrollo”. Por el momento, está prevista la inclusión en esta cartera de 9 biomarcadores de cáncer de pulmón, que cuentan con diferentes tratamientos específicos asociados.
La secuenciación masiva (NGS): En este terreno, también es heterogénea la disponibilidad de técnicas de secuenciación masiva o NGS.
La NGS ha supuesto un avance exponencial, pues permite, en un solo experimento de laboratorio, estudiar miles de alteraciones en muchos genes
Explica el doctor López Ríos
“El acceso a las pruebas es importantísimo, ya que si no buscas algo, no lo encuentras. Y también es crucial que los fármacos se aprueben con rapidez, que se aceleren los procesos. Estamos a la cabeza de la investigación clínica, y deberíamos estarlo también en los procesos de aprobación”, explica el doctor López Ríos.
[3] Jha P. The hazards of smoking and the benefits of cessation: a critical summation of the epidemiological evidence in high income countries. Elife. 2020 Mar 24;9:e49979. doi: 10.7554/eLife.49979. PMID: 32207405; PMCID: PMC7093109
[5] Straw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.
[8] Global Data. Non-Small Cell Lung Cancer – Epidemiology Forecast to 2029.
[9]De Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomised Trial. New England Journal of Medicine. 2020;382(6):503-513. doi:10.1056/nejmoa1911793
