Descubren qué prebióticos ponen freno al melanoma

Es el menos frecuente de todos los cánceres de piel, pero sí el más agresivo, sobre todo cuando causa metástasis. La enfermedad hace ya una década que despertó todas las alertas. ¿El motivo? En los últimos diez años su incidencia se ha duplicado.

Tal y como aclara a Alimente el doctor Miguel Sánchez Viera, director del Instituto de Dermatología Integral, "según los últimos datos publicados por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), la incidencia para este 2020 es de casi 6.200 nuevos casos entre ambos sexos. La incidencia sigue siendo superior en mujeres que en varones, 3.700 frente a 2.500".

También varía "dependiendo de la edad. Hasta los 44 años, el número asciende a 1.000 nuevos diagnósticos. Entre los 45 y los 64 años, es de casi 2.300. Los mayores de 65 años es la población donde más casos se registran, alcanzando los 2.900 nuevos casos", insiste.

"Para 2020 se espera una incidencia de casi 6.200 nuevos casos entre ambos sexos", Sánchez Viera

En 1992, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) estableció que la exposición solar es el factor de riesgo más importante en el melanoma. La asociación entre la radiación ultravioleta y la enfermedad se relaciona fundamentalmente con las quemaduras solares (el factor de mayor riesgo), con la exposición solar recreativa (más cuando es intensa e intermitente) y con otras variables que indican un alto grado de exposición solar (cáncer cutáneo que no es melanoma, queratosis actínicas o léntigos).

Para combatir esta enfermedad oncológica y el resto de cánceres, la ciencia ha vuelto su mirada hacia la microbiota intestinal y, cómo no, hacia los probióticos y prebióticos.

La Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM) reconoce: “Ya existían evidencias de que la microbiota podía influir sobre el desarrollo de cáncer. Por ejemplo, la bacteria Helicobacter pylori, presente en la microbiota del estómago de algunas personas, puede aumentar el riesgo de padecer cáncer de estómago. Otros ejemplos son el virus del papiloma humano (HPV) en el de cérvix y el virus de la hepatitis C (HBC) en el hepático”.

E insiste: “Recientemente, a través de la secuenciación de ARN ribosomal en muestras de heces de pacientes diagnosticados de cáncer de colon y de personas sanas, se ha demostrado que bacterias como Fusobacterium están implicadas en el desarrollo de este cáncer. Estas generan una disbiosis intestinal y, como consecuencia, inflamación y proliferación de las células cancerosas”.

El poder de los prebióticos

Ahora, científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys han demostrado que dos prebióticos, la mucina y la inulina, redujeron el crecimiento del melanoma en ratones al aumentar la capacidad del sistema inmunitario para combatir este cáncer de piel.

A diferencia de los probióticos, que son cepas bacterianas vivas, los prebióticos son 'alimento' para las bacterias y estimulan el crecimiento de diversas poblaciones beneficiosas. El estudio, publicado hoy en 'Cell Reports', proporciona evidencia adicional de que los microbios intestinales tienen un papel en la configuración de la respuesta inmune al cáncer, y respalda los esfuerzos para apuntar al microbioma intestinal para mejorar la eficacia de la terapia contra el cáncer.

La investigación abre específicamente nuevas vías para abordar importantes necesidades clínicas aún no satisfechas en el melanoma, ya que destaca el posible impacto de los prebióticos en el control del crecimiento tumoral y la resistencia a la terapia.

"Estudios anteriores han demostrado que los prebióticos limitan el crecimiento tumoral, pero hasta ahora el mecanismo por el cual lo han hecho no ha estado claro", dice Ze'ev A. Ronai, profesor en el Programa de Iniciación y Mantenimiento de Tumores de Sanford Burnham Prebys y uno de los autores del ensayo.

Por primera vez

El estudio “muestra por primera vez que los prebióticos limitan el crecimiento del cáncer al mejorar la inmunidad antitumoral. Y, por tanto, respalda una mayor exploración de los beneficios potenciales de los mismos para tratar el cáncer o aumentar la disponibilidad de terapias actuales".

Ronai advierte que estos hallazgos requieren mucho más estudio antes de considerar cualquier evaluación en personas con cáncer.

"Los prebióticos representan una herramienta poderosa para reestructurar los microbiomas intestinales e identificar las bacterias que contribuyen a la inmunidad contra el cáncer", dice Scott Peterson, profesor en el Programa de Inmunología del Cáncer de Tumores y Cáncer de Sanford Burnham Prebys y coautor de la investigación. E insiste: "Los avances científicos que estamos haciendo aquí nos están acercando a la idea de implementar prebióticos en los tratamientos de vanguardia contra el cáncer".

Agrega Jennifer Wargo, profesora asociada de Oncología Quirúrgica y Medicina Genómica en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas: "Las inmunoterapias y los tratamientos específicos como los inhibidores de MEK están ayudando a las personas con melanoma, pero no a todos. Si bien algunos pacientes responden a la terapia, otros no. Además, muchos pacientes desarrollan resistencia al tratamiento que requiere combinaciones de medicamentos alternativos. Manipular el microbioma con prebióticos podría ser una adición útil a los regímenes de terapia actuales, y el hallazgo de hoy debería probarse en modelos y sistemas independientes".

Para el director del Instituto de Dermatología Intergral, "se trata de un trabajo muy interesante, aunque aún en la línea de experimentación animal en laboratorio. Es pronto para extraer conclusiones en cuanto a que su aplicación inmediata suponga un beneficio claro similar en seres humanos. Este tipo de estudios, si se confirman en ensayos repetidos, abren las puertas para desarrollar ensayos clínicos en humanos que permitirían a su vez demostrar y medir el grado de eficacia".

Cada vez, insiste, "disponemos de más evidencias sobre la importancia del microbioma cutáneo y más aún del intestinal en la modulación de nuestro sistema inmune. El microbioma es el conjunto de microorganismos que conviven de manera natural en distintos órganos y tejidos de nuestro cuerpo y el conjunto de relaciones que se establecen entre ellos. El sistema inmune constituye nuestra herramienta natural para luchar contra infecciones y tumores. Los prebióticos pueden alimentar, y por tanto estimular, aquellas líneas de microorganismos que a su vez estimulen nuestro sistema inmune contra un tumor tan agresivo y frecuente como el melanoma. En conjunto, con los nuevos fármacos antitumorales, los prebióticos podrían constituir, según este estudio, una segunda línea de defensa, que aumente la eficacia de estos nuevos medicamentos en los pacientes con melanomas diseminados o con alto riesgo de poder diseminarse".

Para Gonzalo Segurado, especialista en cáncer de piel de Grupo Pedro Jaén, "es una línea de investigación muy interesante ya que en principio hablamos de un tratamiento sencillo, económico y con un riesgo muy bajo de efectos adversos. Sin embargo, aunque los resultados son ilusionantes en principio, los prebióticos serían un tratamiento de acompañamiento a otras terapias para aumentar su efectividad. Además hasta ahora solo se ha probado en ratones, por lo que no se pueden extrapolar los resultados a humanos".

En el nuevo estudio, los científicos se propusieron identificar prebióticos específicos que promueven el crecimiento de bacterias buenas y activan la inmunidad antitumoral. Basándose en estudios previos realizados en una placa de laboratorio, se centraron en la mucina, una proteína que es parte del moco que se encuentra en nuestro intestino y otros tejidos; e inulina, una fibra que se encuentra en plantas como los espárragos y las cebollas.

Los resultados

Posteriormente, se embarcaron en una serie de estudios que incluían la alimentación de ratones sanos, ya sea con mucina o inulina, en su agua o en los alimentos, respectivamente, y luego trasplantaron células de melanoma o de cáncer de colon para determinar el efecto de los mencionados prebióticos. Sus experimentos han demostrado que:

• El crecimiento del melanoma se ralentizó en los ratones que recibieron mucina o inulina, mientras que el crecimiento de una línea celular de cáncer de colon se ralentizó solo en los ratones que recibieron inulina.
• Los ratones con melanoma que recibieron prebióticos mostraron un aumento en la proporción de células del sistema inmunitario que se habían infiltrado en el tumor, lo que indica que estos mejoraron la capacidad del sistema inmune para atacar la enfermedad oncológica.
• Las comunidades de microbiota de los ratones que recibieron los prebióticos se vieron alteradas. Es importante destacar que la mucina y la inulina crearon poblaciones bacterianas diferentes y distintas, aunque en ambos casos fueron capaces de inducir inmunidad antitumoral, lo que indica que el modo de acción distinto de estos prebióticos es beneficioso para estimular la inmunidad antitumoral.
• El melanoma mutante NRAS se trata con un fármaco inhibidor de MEK, que a menudo produce tumores que desarrollan resistencia a este fármaco. Los ratones portadores del mismo que recibieron inulina pudieron retrasar el desarrollo de resistencia al tratamiento con un inhibidor de MEK.
• Los ratones con un tumor de melanoma mutante BRAF 'frío', lo que significa que responde parcialmente a la terapia de punto de control inmunitario, respondieron también a ellos.

Últimas novedades terapéuticas

Para el doctor Sánchez Viera, los avances en el campo del tratamiento "en el caso del melanoma que solo está presente en la piel o bien es de extensión superficial, la extirpación precoz sigue siendo la terapia más eficaz, siendo la cirugía micrográfica de Mohs de gran ayuda en estos casos. Para conseguir un diagnóstico precoz de la enfermedad hay que hacer un seguimiento periódico de posibles lesiones en la piel por parte de un dermatólogo. La dermatoscopia digital es una herramienta fundamental para este seguimiento. Es una prueba diagnóstica no invasiva que permite capturar imágenes microscópicas de las lesiones, ampliarlas y analizarlas. Estas imágenes son almacenadas, de forma que se puede ver si estas han cambiado y prescribir su extirpación antes de que un nevus se haya convertido en melanoma o lesión precancerosa, o bien detectar nuevas lesiones que sean directamente un cáncer de piel. Por supuesto, no hay que olvidar que la autoexploración siguiendo la regla del ABCDE, puede ayudar al propio paciente a detectar posibles lesiones cancerosas.

En el caso de melanomas de alto riesgo o en los que ya se ha producido una diseminación, las terapias más novedosas son las denominadas biológicas. Su mecanismo de acción es estimular al sistema inmunitario para que el organismo pueda luchar contra este tipo de cáncer de manera más eficiente. Son tratamientos realizados en base a sustancias que produce el propio organismo o similares creadas en laboratorio. Entre ellas se encuentra el epilumab, ipilimumab, nivolumab y el pembrolizumab, además del interferón y la interleucina-2. En ocasiones, estos tienen que ser combinados con quimioterapia para aumentar la eficacia de los tratamientos.

El doctor Segurado recuerda que "en los últimos años el tratamiento del melanoma avanzado está sufriendo una revolución gracias a tratamientos como la inmunoterapia, que son fármacos que activan el sistema inmune del paciente para que destruya el tumor, y el bloqueo dirigido frente a determinadas moléculas importantes para el desarrollo del melanoma. Estas terapias permiten que pacientes que antes morían en cuestión de meses, a día de hoy puedan tener la enfermedad controlada durante años e incluso curarse".

Todo ello forma parte del arsenal terapéutico al que se suman ahora los prebióticos. "Nuestros hallazgos son un paso adelante en nuestra comprensión de cómo ciertos prebióticos afectan el crecimiento tumoral, pero estamos lejos de aplicarlos a los humanos", dice Ronai. "Los estudios futuros deben realizarse en modelos animales más complejos de diferentes antecedentes genéticos y edades para abordar la naturaleza compleja de los tumores humanos antes de que podamos considerar evaluar estos prebióticos en las personas", recuerdan los investigadores del nuevo trabajo.