52 proyectos, 6 tecnologías, un objetivo: Crear la primera vacuna contra el Covid-19

El continuo avance del virus, el gran número de contagios en zonas clave como EEUU y Europa y el goteo de fondos para investigación que van anunciando los diferentes estados han puesto en marcha la maquinaria de la industria hacia una misma dirección: acelerar el desarrollo de vacunas y medicamentos. El pistoletazo de salida lo dio la secuenciación del genoma del virus presentada por el gobierno chino el 11 de enero. Esto permitió a laboratorios e investigadores de todo el mundo ponerse a trabajar en posibles vacunas sin haber tenido siquiera acceso al virus.

Algunas de estas vacunas ya están siendo incluso testadas en humanos. Para la patronal Farmaindustria esto implica que "la colaboración en la investigación sobre el virus en todo el mundo está dando sus frutos". Aunque los expertos consultados lo achacan más a un sentido de urgencia global para frenar la pandemia y a la necesidad de testar estas vacunas antes de que un gran porcentaje de la población haya sido infectada -ya que esto podría lastrar los resultados-. En cualquier caso, se trata de unos frutos aún teóricos ya que ninguno de los proyectos de vacunas maneja plazos inferiores al año (y son los más optimistas).

ARN, ADN o vectores virales, ¿qué es cada cosa?

Incluso con estos tiempos, los expertos calculan que una vacuna no será viable ni estará eficazmente probada antes de 12 o 18 meses. Los candidatos a vacunas en investigación se agrupan en seis grandes grupos: virus completo inactivado, virus atenuado, vector viral, vacuna de ADN o ARN, subunidades y partículas. En general están basadas en la proteína S (spike), aunque también en otras como la de la nuclecápside (N), la envoltura (E) e incluso en proteínas no estructurales (NSP16). presentada por el gobierno chino el 11 de enero. Esto permitió a laboratorios e investigadores de todo el mundo ponerse a trabajar en posibles vacunas sin haber tenido siquiera acceso al virus.

Como explica Salvador Macip, profesor de los Estudios de Ciencias de la Salud de la Universidad Oberta de Catalunya, “el principio de toda vacuna es activar la respuesta inmunitaria del cuerpo contra un microbio sin tener que pasar la enfermedad”. Sin embargo, la tecnología ha avanzado mucho la creación de vacunas, “tradicionalmente se hacía inyectando el microbio entero pero muerto o inactivado, para que haga que el cuerpo fabrique anticuerpos pero en principio no provoque síntomas”, explica. Esto sería válido para las vacunas que utilicen tecnología de virus inactivado o atenuado. Dos opciones apenas presentes entre los 52 proyectos.

“Con el tiempo se fue mejorando y ahora a menudo se usan solo fragmentos del microbio, por ejemplo proteínas de la cápsula o trozos de sus genes”, explica Macip. La mayoría de candidatas en la carrera por la vacuna van en esta línea. “En los vectores se incorporan genes del microbio dentro de una carcasa inactiva de ADN para que sea más “transportable”. Así pues, las principales diferencias entre todos estos tipos es que parte del virus se usa para activar el sistema inmune (lo que se llama el “antígeno”). Todas tienen ventajas e inconvenientes. Las que usan subunidades o partículas suelen ser las que generan una respuesta más fuerte, pero las de ADN o ARN son más fáciles de producir”, resume el experto de la UOC.

Estos son algunos de los candidatos más prometedores, explicados en román paladino por expertos.

Moderna, la adelantada

Aunque todos los proyectos manejan plazos similares —para que el compuesto esté disponible habrá que esperar a 2021— la mención honorífica a la rapidez se la ha llevado Moderna, una farmacéutica estadounidense que hace ya más de diez días anunció a bombo y platillo que comenzaba a testar con humanos en Seattle. Sus acciones se dispararon tras el anuncio. Según explica en una cronología en su página oficial, el siete de febrero se terminaron de rellenar los viales de vacunas, apenas 25 días después de secuenciado el genoma del virus. El 16 de marzo se comenzó la fase clínica en humanos con la administración de la vacuna al primer voluntario, en una primera fase clínica que cuenta con 45 voluntarios adultos sanos de entre 18 y 55 años.

Isabel Sola, investigadora española del laboratorio de coronavirus del CSIC —y que también compite en esta singular carrera científica— explica el caso de Moderna y su enorme capacidad de reacción. “Ellos lo presentan como una plataforma que ya habían desarrollado antes para expresar otros antígenos”, explica, “se trata de una vacuna muy sencilla que tiene un sistema de nanopartículas lipídicas en las que iría el ARN mensajero” o ARNm, que es la base de la vacuna de Moderna. “Esto es muy rápido porque tú encargas la secuencia de este gen, lo conviertes en ARNm y lo acomplejas con esas nanopartículas. Esta parte de la tecnología ya la tienen, la pueden adaptar”, sintetiza la investigadora.

Este tipo de vacunas aún se encuentra en fase experimental y Sola incide en que la cautela necesaria con cualquier vacuna debe también aplicarse en esta situación excepcional de pandemia del Covid-19.

“Se está acelerando al máximo, pero hay fases que no pueden ser más rápidas. Hay que hacer una serie de tests de eficacia y seguridad, y eso requiere meses. Además, la producción en masa es lenta, especialmente en alguno de los tipos de vacuna que se están probando, por lo que año o año y medio, si no hay ningún obstáculo inesperado, es una previsión razonable”, coincide Macip.

Oxford y China, en el podio

Apenas 19 horas después de que Washington comunicase el inicio por su parte de las pruebas en humanos de la vacuna de Moderna, Pekín hacía lo propio y aseguraba además que los procedimientos para ponerla a disposición de la población serán más rápidos en el gigante asiático que en EEUU, según el diario oficial ‘Global Times’. Una vacuna contra el coronavirus desarrollada "con éxito" por la Academia Militar de Ciencias y preparada para "una producción a gran escala, segura y efectiva", dice China. Aunque, igual que en el caso anterior, habrá que esperar todavía varios meses para su uso masivo.

Se trata, según el registro de ensayos clínicos chino, de una vacuna de vector viral que utiliza un adenovirus y que se estaría testando en 108 personas de entre 18 y 60 años. Es en cualquier caso la primera vacuna, de las muchas que se intentan desarrollar en varios laboratorios chinos, que se somete ya a pruebas en humanos. Ha sido concebida por un equipo militar de investigación médica encabezado por la epidemióloga y general de división del Ejército Popular Chen Wei, que se desplazó a la ciudad de Wuhan, el foco de la epidemia, para trabajar en el proyecto en colaboración con la compañía de biotecnología CanSino Biologics con sede en la ciudad septentrional de Taijin.

El tercero en discordia entre China y EEUU es el proyecto que está siendo desarrollado por la Universidad de Oxford y que ha entrado en fase clínica este mismo lunes, cuando ha iniciado la convocatoria de voluntarios con la intención de conseguir alrededor de 500 personas sanas de entre 18 y 55 años. La Universidad de Oxford fue la primera en conseguir financiación por parte del gobierno de Boris Johnson, concretamente 20 millones de libras.

La candidata británica, y la única europea que ha entrado en esta fase, utiliza una vacuna de vector viral a través de un adenovirus de chimpancé. Según los investigadores “puede generar una respuesta inmune fuerte con una sola dosis y no se trata de un virus replicable así que no podría continuar infectando”. Ambas vacunas utilizan esos vectores virales como ‘vehículo’ para transportar la famosa proteína S (spike), una de las cuatro proteínas estructurales de los coronavirus, que es la que provocaría la respuesta inmune en el organismo. “En los últimos años se ha podido usar estas herramientas de ingeniería genética y biología molecular”, explica Isabel Sola (CSIC), que también puntualiza que “es necesario ensayar” las vacunas ya que “aunque sobre el papel se sepa qué proteína viral es la más inmunogénica en cuanto a la respuesta de anticuerpos” ésta puede no funcionar. “Los coronavirus tienen otras proteínas que contribuyen a otras ramas de la respuesta inmune y la equilibran”, lo que no descartaría efectos secundarios en estas candidatas.

Los proyectos españoles

En España tampoco nos quedamos atrás con los proyectos. El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) está desarrollando dos posibles candidatas a vacuna. Para ello, el Ministerio de Ciencia aprobó un paquete económico que otorga al Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC 4,45 millones de euros para gastos de investigación.

El primero de los proyectos está coordinado por Mariano Esteban y trabaja en crear vectores virales modificados de la vacuna ‘vaccinia’ que contengan una proteína de la superficie del SARS-CoV-2 y que sean capaces de generar una respuesta inmune con capacidad para proteger el organismo. El equipo utiliza un derivado del virus de la viruela atenuado en el que se expresa, otra vez, la proteína S del Covid-19. “Se han aislado múltiples placas de virus hasta conseguir las que contienen el gen de la proteína S. Queda ahora demostrar que esta proteína es estable y que tiene capacidad para inducir la respuesta inmune específica en un modelo animal, incluida la producción de anticuerpos que neutralicen al virus”, explica Esteban en una nota informativa difundida por el CSIC.

Isabel Sola trabaja en el segundo de los proyectos junto a Luis Enjuanes. “En el laboratorio de coronavirus del CSIC”, explica Sola, “utilizamos versiones del virus no solo atenuadas sino que además las hemos hecho defectivas en propagación, es como si le cortas las alas”. Así, el virus conserva su capacidad de replicación (para aumentar la carga que crea la respuesta inmune) pero no se puede propagar. “Lo hemos ensayado con otro coronavirus, el de MERS, y hemos visto que es eficaz y seguro, al ser un sistema replicativo se amplifica la dosis de antígeno que administras y no solo contiene la proteína S, sino que contiene otras proteínas del virus que también contribuyen a hacer una respuesta inmune más completa y más eficaz”, explica la investigadora que no se atreve a poner tiempos para ninguno de los dos proyectos. “Estamos en la primera etapa de construir el prototipo en el laboratorio, la fase en animales quizá pueda empezar en dos meses”, dice.

ARN mensajero, la promesa

De entre todos los proyectos que se están testando, las vacunas de ARN mensajero —como la que implementa Moderna— son las que más protagonismo tienen. Estas vacunas están compuestas por un plásmido recombinante que codifica antígenos. Son nuevas, pero su producción es más sencilla y de menor coste y además se investigan distintos procedimientos de administración además de la simple inyección, como son el uso de dispositivos de electroporación y “pistolas de genes” (‘gene gun’), que mejoran el rendimiento pero encarecen y dificultan el proceso de vacunación. Los resultados con genes que expresan la proteína S del coronavirus son alentadores, pues inducen una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes y de células T.

Además del proyecto de Moderna hay muchos otros, un poco más atrás en la parrilla de salida, que utilizan esta tecnología. El más optimista de los ensayos, el mencionado antes de la estadounidense Pfizer y Biontech, busca encontrar una vacuna para el Covid-19, que han bautizado como BNT162, utilizando el ARNm, el ácido ribonucleico mensajero. La idea es utilizar este material genético y programarlo para combatir cualquier enfermedad viral, bacteriana o parasitaria al provocar una respuesta inmune amplificada en el cuerpo. El ARN mensajero se pone en una molécula que lo entrega a las células para generar una respuesta inmune contra un patógeno particular, en este caso el Covid-19. Se trata de vacunas de ARNm que han dado resultado contra otros virus como el Zika o el Ébola y que pueden ser 'reprogramadas' para este nuevo virus. Según han anunciado las dos compañías, en abril se iniciarían las pruebas clínicas.

Otros proyectos basados en la tecnología de ARNm, pero que no han sido tan aventurados como para plantear una fecha son el de la alemana Cure Vac, que prepara también una vacuna profiláctica basada en esta molécula. Los alemanes, más cautos, fijan el inicio del ensayo clínico a principios de verano. Un ensayo que se realizará en Alemania y Bélgica. Según explican sus desarrolladores en un comunicado, "la naturaleza ha inventado mecanismos para activar nuestro sistema inmune contra las infecciones" y con la tecnología de ARN mensajero "copiamos la naturaleza y le damos a nuestro cuerpo la información de cómo luchar contra el virus". Si diese resultado, este tipo de vacunas 'reprogramadas' podría utilizarse no solo contra el coronavirus sino para "luchar contra cualquier enfermedad infecciosa, no importa si es estacional o pandémica".

Vacunas de vectores virales

El segundo subgrupo de vacunas es el de los vectores virales. Tanto el proyecto de Oxford como el elaborado por China que ya se encuentran en fase clínica utilizan este tipo de tecnología. “Los vectores se usan mucho en investigación para introducir genes en células. Son carcasas de ADN que pueden derivar de virus o no. Efectivamente, son como un vehículo que transporta el material de interés a las células que lo van a aprovechar”, explica Salvador Macip (UOC).

Así, varios de estos proyectos utilizan adenovirus humanos que han mostrado eficacia como vectores de genes que expresan la proteína S de algunos coronavirus en modelos animales. Sin embargo, pero cierta inmunidad preexistente a estos virus, que es frecuente en la población humana en todo el mundo, entorpece su uso en vacunas por lo que otros candidatos han optado por utilizar adenovirus del chimpancé que salvan este problema. El virus MVA como vector también ha mostrado potencial en la protección frente a los coronavirus.

Entre las diferentes opciones destaca la diferencia entre los que utilizan virus replicables o no. “No replicable significa que el vector no puede hacer copias de sí mismo. Es un mecanismo de seguridad para evitar que se multiplique más de lo debido. Pero en algunos casos puede interesar que sí que se multiplique, porque así la respuesta es más fuerte. Por eso están probando las dos versiones”, explica Macip.

La ‘famosa’ proteína S

En todas las informaciones relacionadas con la naturaleza y capacidad de reproducirse del Covid-19 siempre hay un término que se repite: la proteína S. La proteína S es una de las cuatro proteínas estructurales de los coronavirus (de la misma manera que la H y la N son proteínas del virus de la gripe). S significa “spike”, y participa en la unión del virus con las células que infecta. “En principio las cuatro proteínas podrían producir una respuesta inmune, pero experimentos previos con el virus del SARS, que es muy parecido al de la Covid-19, indican que la S genera una buena respuesta, por eso se está investigando más. Este tipo de antígeno da respuestas inmunes muy buenas”, explica Macip.

La mayor parte de las vacunas anteriores utilizan de alguna forma esta proteína, aunque de formas diferentes (utilizando vectores, ARN o ADN) pero hay un tipo de vacuna, las que utilizan subunidades del virus, en las que las proteínas (no solo la S) del virus tienen un papel determinante.

En este tipo de vacunas también hay algunos ensayos prometedores como el caso de la vacuna que desarrollan los estadounidenses Generex en colaboración con EpiVaz, que utiliza subunidades proteicas y una plataforma similar a la utilizada para investigar el VIH. También es muy optimista el proyecto de la estadounidense Novavax, que desarrolla una vacuna de proteína recombinante obtenida por tecnología de nanopartículas. Y que en un comunicado asegura haber conseguido estabilizar la vacuna y tener intención de iniciar la fase clínica en mayo o junio.

Virus atenuado e inactivado

No hay muchos proyectos en cambio que utilicen las formas más “tradicionales” de las vacunas para luchar contra el Covid-19. Los avances en ingeniería genética han desterrado las clásicas vacunas aunque eso no ha impedido que varios laboratorios también trabajen con esta categoría, algunos de ellos en China o India. Isabel Sola (CSIC) lo explica apelando a los posibles riesgos. “El virus inactivado es la categoría clásica, lo que se administra es el virus completo, con todas sus proteínas, por lo que la respuesta inmune es mayor pero en cuanto a la seguridad es necesario asegurarse de que no queda ningún elemento efectivo”, dice. Aun así, “puede haber un cierto riesgo de que quede alguna partícula viral”. Algunas enfermedades como las paperas, el sarampión o la triple vírica utilizan este tipo de vacunas.

Son las menos, pero lo cierto es que aunque hay 52 candidatas, es imposible saber si alguna de este subgrupo será la ‘ganadora’. Y tendrán que competir también con otros proyectos que ‘van por libre’ aplicando tecnología propia, como es el caso de la tabacalera British American Tobaco que intenta desarrollar una vacuna contra el Covid-19 ‘cultivando’ un antígeno en hojas de tabaco para después purificarlo. Todo vale en la carrera contra el virus.