La última explicación del párkinson, el prión que salta del estómago al cerebro

La enfermedad deParkinson, que ataca los movimientos de Muhammad Ali yMichael J. Fox–entre otros seis millones de personas en el mundo–, es cerebral. Pero cada vez parece más cierto que en ciertos casos su origen puede estar en el estómago o el intestino, o incluso en la nariz, y de ahí ir saltando de neurona a neurona hasta llegar a los centros cerebrales del movimiento. Como una infección, parece que avanza de célula a célula. Lo que salta no es un virus o una bacteria, sino una proteína. Y una teoría cada vez más extendida sostiene que esa proteína se comporta como un prion.

Ahora que lo hemos dicho todo, vayamos a por las partes.

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson, un médico inglés que la llamó “parálisis agitante”. Así definió dos de sus características: una gran rigidez y un temblor de reposo. Cien años después, se descubrió que estos signos se debían a una pérdida de neuronas en la sustancia negra, una pequeña región en el cerebro que produce dopamina y permite afinar nuestros movimientos. Y que en todos los casos aparecíancuerpos de Lewy, pequeños depósitos de proteínas que por entonces no se sabía de qué estaban formados. Así hasta 1997.

En 1997, aparecieron dos artículos que supondríanun salto en el conocimiento de la enfermedad. En uno de ellos se describía, en varias familias italianas y griegas, la primera mutación relacionada con el párkinson. La proteína afectada era la alfa-sinucleína. Justo dos meses después, el segundo artículo demostraba que la alfa-sinucleína era un componente principal de los cuerpos de Lewy.

Como en el movimiento de contar monedas, típico de los dedos de los pacientes, la enfermedad tiene una historia hacia adelante y una historia hacia atrás. Hacia adelante, en su progresión, el daño neuronal se va extendiendo por el cerebro, ocasionando alteraciones de memoria, orientación y personalidad. Es lademenciaasociada a la enfermedad de Parkinson.Hacia atrás, y de forma mucho más silenciosa, parece tener un largo historial.

Cuando se pregunta a los enfermos por cambios que notaron antes de ser diagnosticados, suelen citar tres: hasta 20 años antes han tenido problemas de sueño,problemas digestivos–estreñimiento, digestiones pesadas– ymenos capacidad para captar olores. Estos dos últimos síntomas dieron lugar entre2003y2006a una serie de estudios que revolucionaron la visión de la enfermedad.

En esos estudios, llevados a cabo por el equipo del veterano médico alemán Heiko Braak, se veía que en la mayor parte de los casos esporádicosel párkinson no comenzaba en el cerebro, sino fuera de él.

Recogieron muestras de gente ya fallecida en diferentes momentos de la enfermedad y otra aparentemente sana, y comprobaron que los cuerpos de Lewy, esos depósitos característicos, aparecían primero en dos lugares: uno era el bulbo olfatorio, que recoge los nervios procedentes de la nariz. El otro era el núcleo dorsal del vago, una pequeña región del tronco del encéfalo que es justamente la que envía nervios al estómago y al intestino para regular sus movimientos.

Pero, además, cuando este núcleo estaba afectado, también lo estaba el sistema nervioso entérico, formado por las neuronas que tapizan el estómago y el intestinoy que se han dado en llamar ‘el segundo cerebro’.

Si bien parecía que la enfermedad no podía avanzar más allá del bulbo olfatorio, en el caso del intestino los cuerpos de Lewy se veían en regiones superiores: del tronco del encéfalo a los centros del movimiento y al final en la corteza cerebral. Parecía quela enfermedad avanzaba en sentido ascendentey que sólo cuando llevaba suficientes años desarrollándose dañaba los núcleos del movimiento.

Además, llamaba la atención que las regiones inicialmente afectadas fueran zonas de contacto con el exterior, lo que sugería que la enfermedad podía empezar por alguna agresión externa.

En 2012, Francisco Pan-Montojo, neurólogo e investigador español en la Universidad de Múnich, demostró que esta hipótesis de Braak es, por lo menos, viable. Y lo probó con un pesticida.

Del intestino al cerebro

Desde hacía tiempo se sabía que había sustancias capaces de inducir párkinson cuando se inyectaban directamente en sangre. Una es larotenona, un pesticida natural ya retirado. Lo que hizo el equipo de Pan-Montojo fue ponerenormes dosis de rotenona en el estómago de ratonesy esperaron a ver lo que sucedía.

Vieron que la rotenona provocaba acúmulos de alfa-sinucleína que iban ascendiendo del intestino al cerebro y podían saltar de célula a célula. Si cortaban el nervio vago, que conecta el cerebro con las neuronas intestinales, este viaje vertical se detenía.

Por entonces, lo que más llamó la atención a la opinión pública fue que un pesticida produjera todos estos efectos, pero “la novedad principal del estudio residía en que daba base a la hipótesis de Braak”, asegura Pan-Montojo.

Pan-Montojo fue a visitar a Braak. “Le encantó el trabajo porque confirmaba en parte su hipótesis de la progresión. No le gustó tanto que fuera por pesticidas”, comenta. El alemán siempre pensó que el origen estaba en un virus, algo que nunca se ha demostrado.

Ahora bien, ¿cómo hace la enfermedad para ir avanzando? ¿Es la alfa-sinucleína la responsable? Si es así, ¿cómo lo consigue?

Las nuevas teorías priónicas

Hasta hace no mucho tiempo el consenso general sobre el origen del párkinson era que, ya fuera por causas genéticas, por envejecimiento o por una agresión externa, ciertos grupos de neuronas sensibles comenzaban a degenerar y a acumular los cuerpos de Lewy.

Entre los posibles agresores externos estaban virus y tóxicos, como pesticidas y metales pesados usados en la industria. Mientras la relación con los virus no se ha podido observar, algunos trabajos sí señalancierta correlación entre la exposición a tóxicos y el desarrollo de párkinson. Pero en general los estudiosson todavía débiles.

Sin embargo, los descubrimientos recientes han llevado a muchos científicos a abrir el espectro de posibilidades. No sólo a partir de los éxitos de Braak, sino también por el importante papel que la alfa-sinucleína ha ido cobrando.

En 2008 se publicó un hallazgo sorprendente: una de las terapias experimentales para tratar el párkinson consistía en introducir en el cerebro de los enfermoscélulas embrionarias productoras de dopamina. Inesperadamente, cuando más de diez años después del tratamiento algunos de los pacientes comenzaron a fallecer, se comprobó que en varios de ellos las células introducidas contenían también cuerpos de Lewy, algo que, dada su corta edad, no era esperable. Una de las causas más probables era que la alfa-sinucleína se hubiera extendido de las células enfermas a las sanas como si la proteína tuviera propiedades priónicas.

Un prión es una proteína con unas características tan especiales que, como si fuera un molde, es capaz de cambiar la estructura de otras proteínas haciendo que se propague, como sucede en la enfermedad en la que se descubrió, la de Creutzfeld-Jacob omal de las vacas locas. Curiosamente, la estructura de la alfa-sinucleína en el párkinson ha pasado tres exámenes que no son suficientes pero sí necesarios para pensar que tiene propiedades parecidas: es capaz de saltar de célula a célula; puede cambiar la conformación de la alfa sinucleína sana y, especialmente, es capaz de iniciar y desarrollar por sí sola la enfermedad.

Y esto último es algo quese acaba de demostrar.

“Lo que hicimos fue extraer cuerpos de Lewy con alfa-sinucleína de los cerebros de pacientes con párkinson ya fallecidos”, comenta Miquel Vila, neurólogo y jefe del laboratorio de enfermedades neurodegenerativas en el hospital Vall d´Hebron, en Barcelona. “Después los inyectamos en el cerebro de ratones y de monos sanos y vimos que eran capaces de alterar la alfa-sinucleína de los animales convirtiéndola en patológica”. Además, la enfermedad se propagaba por las zonas cerebrales adyacentes, luego no se trataba de un ataque general, sino que se extendía progresivamente por criterios de vecindad.

Aunque algunos científicos consideran este trabajo comoclave para demostrar la teoría priónica, el propio Vila prefiere mantener cierta cautela: “Lo que nosotros demostramos es que la proteína es capaz de iniciar y desarrollar la enfermedad. Y aunque los datos apuntan a ello, no tenemos pruebas definitivas de que actúe al modo de un prión”, aclara. Del mismo modo opina Pan-Montojo, quien considera que “la alfa sinucleína podría estar causando un estrés a la célula, y ser este estrés el que vaya dando lugar a la enfermedad. Es posible también que sea una mezcla de las dos cosas, pero aún necesitamos estudiarlo con más detalle”.

Stanley Prusiner, el Nobel de Medicina que descubrió los priones, tiene claro quela alfa-sinucleína se comporta como uno de ellos. Incluso considera que el alzhéimer, donde se encuentran depósitos de proteínas parecidos a los del párkinson, es una enfermedad priónica. Pero hay un criterio que muchos consideran necesario y todavía no ha cumplido: en ningún caso se ha demostrado que la enfermedad pueda ser contagiosa de uno a otro individuo.

Hacia nuevos tratamientos

Sea o no sea un prión, comience en el intestino o no, de confirmarse el modo de extenderse abriría nuevas posibilidades de tratamiento. Ahora hay dos: administrar L-Dopa –para aumentar los niveles de la dopamina perdida– o colocar un electrodo en una zona concreta del cerebro –el núcleo subtalámico– para estimularlo y mejorar el movimiento. Pero ninguno de los dos consigue curar el párkinson, solo ocultarlo por un tiempo y, en el caso de la L-Dopa, con los años acaba provocando movimientos exagerados e incómodos, como los del vídeo de Michael J. Fox.

Entre los tratamientos sobre los que se investiga están algunos destinados a disminuir la producción de alfa-sinucleína, a interceptarla mediante anticuerpos en su salto celular o a estimular su reciclaje en la célula. Pero “todos ellos son aún experimentales”, puntualiza el neurólogo Vila. Esto es algo que inquieta a Michael J. Fox, cuyafundaciónha aportado ya 400 millones de dólares a la investigación. Quizá por eso, como cuenta el propio Vila, en el último congreso al que acudió les dijo a los científicos, medio en broma medio en serio, que “no sabía qué estaban haciendo con tanto dinero”.

Poco a poco.