Dos gemelos desvelan la clave genética del síndrome de Down (uno lo tiene, el otro no)

A pesar de las numerosas investigaciones que se hanrealizado hasta la fecha, el mecanismoexacto responsable de muchos síntomas asociados el síndrome de Down sigue sinentenderse por completo.

La hipótesis del desequilibrio de la dosis génica (genedosagedisequilibriumen inglés) postulaque la presencia de un tercer cromosoma 21 puede influir en la expresión de otrosgenes enel genoma. Este material genético extra puede interrumpir el procesode descodificación de la información en los genes y, deesta manera, modificarlas funciones celulares normales.

Basados en estaconjetura, diversos grupos de investigación han intentado, sin éxito hasta elmomento, identificar loscambios en la expresión génica en las células contrisomía y relacionarlos con los síntomas de los pacientes. Como laexpresiónde los genes es diferente en cada persona, es muy difícil discernir entre loscambios exclusivamente relacionadoscon la trisomía 21 y aquellos debidos a lavariación natural que existe entre individuos.

En el caso del gemelo con trisomía 21, los dominios se expresaban a diferentes niveles (a veces mucho y otras poco), en comparación con el gemelo sano

Sin embargo, el laboratoriodirigido porStylianos Antonarakis,de la Universidad de Ginebra (UNIGE), tuvo unaexcelente oportunidad para estudiar dichos cambios en el caso de gemelos con la mismacomposición genética en los que uno de ellos tenía una copia extra delcromosoma 21.Según los expertos, el error en esta distribución del cromosoma 21 puede tenerlugardurante las etapas más tempranas de las primeras divisiones celulares, justodespués de que el óvulo fertilizado sedivida en dos.

Para comparar losdiferentes niveles de expresión génica entre los gemelos, los investigadoresutilizaron las más modernasherramientas biotecnológicas disponibles, como porejemplo las técnicas de secuenciación de alto rendimiento, encolaboración condiversos laboratorios de Estrasburgo, Seattle, Ámsterdam y la participación delCentro de Regulación Genómica (CRG)en Barcelona.De esta manera fueroncapaces de eliminar el efecto de las variaciones entre los individuos eidentificar aquellos cambios ocasionados exclusivamente por la trisomía 21.

Un cromosoma pequeño con grandes consecuencias

Losinvestigadores han señalado que la expresión de los genes localizados en otroscromosomas (fuera del cromosoma 21)era bastante diferente en las célulastrisómicas. “Este resultado fue una verdadera sorpresa; esto sugiere que unpequeñocromosoma tiene una gran influencia en el resto del genoma”,afirma Audrey Letourneau, una de las autoras del estudio.

El estudio muestra por primera vez que la posición del ADN en el núcleo se modifica ocasionando cambios en los patrones de expresión génica

En términosgenerales, los cromosomas están divididos en dominios que contienen genes conuna similar producción deARN, la molécula encargada de transmitir lainformación del ADN antes de que esta información se convierta en proteínas.Enel caso del gemelo con trisomía 21, los dominios se expresaban a diferentesniveles (a veces mucho y otras poco), encomparación con el gemelo sano.

Al comparar losresultados obtenidos con datos publicados anteriormente por otrasinvestigaciones, los científicos de UNIGEencontraron que la organización deeste cromosoma se correlaciona con la posición del ADN en el núcleo de lacélula. Así, losdominios sobreexpresados en el gemelo con trisomía corresponden con las regiones del ADN que se sabe son las primeraseninteractuar con la periferia del núcleo.

El estudiomuestra por primera vez que la posición del ADN en el núcleo, o las característicasbioquímicas de lasinteracciones entre ADN y proteínas en las células contrisomía, se modifica ocasionando cambios en los patrones deexpresióngénica.Federico Santoni, coautor del estudio,agrega que estos cambios “no ocurren solo en elcromosoma 21, sino en todo el genoma. La presencia de solo un 1% dematerialcromosómico extra modifica la función de todos el genoma e interrumpe el equilibrio de la expresión delos genes”.

“Si pudiéramos haceruna analogía con el cambio climático, solo con que la temperaturadel planetaaumente en 1 o 2 grados en los trópicos lloverá mucho menos y en las zonastempladas mucho mas. El equilibriocompleto del clima en el planeta puede sermodificado por un elemento muy pequeño”, añadeAntonarakis.

La importancia de las técnicas de secuenciación

El estudio abre nuevas vías para entender los mecanismosmoleculares que explican el síndrome de Down. La gran cantidadde datosobtenidos con las nuevas técnicas de secuenciación ofrece muchas posibilidadespara los científicos. “Este avanceha sido posible en gran medida por elgran desarrollo de las técnicas de análisis genómico, que nos permiten estudiarlaactividad del genoma con una gran resolución", añade Roderic Guigó,coautor del estudio y jefe del grupo deBiologíaComputacional del Procesamiento del RNAdel CRG.

David González, coautor del estudio,afirma que “nuestro rol fue el análisis bioinformático de losdatos desecuenciación de ARN de las diferentes muestras del estudio, con el objeto dedeterminar los niveles de expresiónde los diferentes genes en cada una deellas”.

Los investigadores de UNIGE continuarán investigandolos mecanismos moleculares implicados y cómo está relacionada laexpresióngénica con los fenotipos del síndrome de Down. El objetivo es encontrar la forma de revertirlas desregulación de la expresión génica a su estado normal para así corregirlos errores producidos por esta enfermedad.Además, para los autores conocer esto podrá ser de granbeneficio para el estudio de otras enfermedades que también presenten undesequilibrio en el balance genético.

El objetivo es encontrar la forma de revertir las desregulación de la expresión génica a su estado normal para así corregir los errores producidos por esta enfermedad